Studie av sikkerhet og effekt av Alpelisib med Everolimus eller Alpelisib med Everolimus og Exemestan hos avanserte brystkreftpasienter, nyrecellekreft og bukspyttkjertelsvulster
En fase Ib-dosefinnende studie av BYL719 Plus Everolimus og BYL719 Plus Everolimus Plus-eksemestan hos pasienter med avanserte solide svulster, med doseekspansjonskohorter i nyrecellekreft (RCC), pankreas-nevroendokrine svulster (pNETs) og avansert brystkreft (BC). ) Pasienter.
Doseeskaleringsdel: for å bestemme den høyeste dosen av alpelisib administrert på daglig basis når det gis i kombinasjon med daglig everolimus eller i kombinasjon med daglig everolimus og exemestan.
Doseutvidelsesdel: For å beskrive sikkerhet og toleranse for kombinasjonene alpelisib og everolimus eller alpelisib, everolimus og exemestan.
Studieoversikt
Status
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Hovedformålet med studien var å bestemme maksimal tolerert dose/anbefalt dose for ekspansjon (MTD/RDE) av alpelisib i kombinasjon med everolimus, og av alpelisib i kombinasjon med everolimus og exemestan, og i tillegg å beskrive sikkerhet, foreløpig effekt og størrelsen på alpelisib-everolimus-interaksjonen. Studien ble utført på pasienter med metastatiske og/eller tilbakevendende solide svulster inkludert nyrecellekarsinom (RCC), pankreas nevroendokrin tumor (pNET) og avanserte solide svulster tidligere behandlet med en mTOR-hemmer, for å evaluere everolimus og alpelisib, og hos kvinner etter overgangsalderen med HR-positiv HER2-negativ avansert brystkreft for å evaluere everolimus, alpelisib og exemestan.
Dette var en fase Ib, åpen, multisenter, dosefinnende studie. Startdosenivået av alpelisib var 300 mg hver dag (qd) og everolimus ble initialt administrert med 2,5 mg qd. Den dosefinnende studien (eskaleringsfasen) ble fulgt av en utvidelsesfase hvor sikkerhet og foreløpig effekt av dubletten (alpelisib og everolimus) samt tripletten (alpelisib, everolimus og exemestan) ble vurdert i utvalgte pasientpopulasjoner.
Alpelisib, everolimus og exemestan ble administrert oralt én gang daglig på en kontinuerlig doseringsplan og dosert på en flat-fast dose og ikke etter kroppsvekt eller kroppsoverflate, med start på dag 1 i en 28-dagers syklus.
I dublett-eskaleringsfasen ble alpelisib administrert med 300 mg eller 250 mg i kombinasjon med 2,5 mg everolimus. I triplett-eskaleringsfasen ble alpelisib administrert med 200 mg i kombinasjon med 2,5 mg everolimus og 25 mg exemestan.
I dublettekspansjonsfasen ble alpelisib administrert med 250 mg i kombinasjon med 2,5 mg everolimus. I ekspansjonsfasen for brystkreft ble alpelisib administrert med 200 mg i kombinasjon med 2,5 mg everolimus og 25 mg exemestan eller alpelisib ble administrert med 250 mg i kombinasjon med 25 mg exemestan.
Ingen fast behandlingsvarighet ble spesifisert. Pasienter i studien var planlagt å motta behandlingen frem til sykdomsprogresjon (vurdert ved responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST v1.1)), uakseptabel toksisitet, død eller seponering av studiebehandling av andre grunner.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Arkansas
-
Fayetteville, Arkansas, Forente stater, 72703
- Highlands Oncology Group
-
-
New York
-
New York, New York, Forente stater, 10065
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center SC - BYL719Z2102
-
-
-
-
-
Bordeaux, Frankrike, 33076
- Novartis Investigative Site
-
Bordeaux Cedex, Frankrike, 33075
- Novartis Investigative Site
-
Paris, Frankrike, 75970
- Novartis Investigative Site
-
Villejuif Cedex, Frankrike, 94805
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Hong Kong, Hong Kong
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
AN
-
Ancona, AN, Italia, 60126
- Novartis Investigative Site
-
-
MI
-
Milano, MI, Italia, 20141
- Novartis Investigative Site
-
-
MO
-
Modena, MO, Italia, 41124
- Novartis Investigative Site
-
-
VR
-
Verona, VR, Italia, 37126
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Amsterdam, Nederland, 1066 CX
- Novartis Investigative Site
-
Utrecht, Nederland, 3584CX
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Madrid, Spania, 28034
- Novartis Investigative Site
-
Madrid, Spania, 28009
- Novartis Investigative Site
-
-
Catalunya
-
Barcelona, Catalunya, Spania, 08036
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Manchester, Storbritannia, M20 4BX
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Berlin, Tyskland, 13353
- Novartis Investigative Site
-
Essen, Tyskland, 45147
- Novartis Investigative Site
-
Essen, Tyskland, 45136
- Novartis Investigative Site
-
Hannover, Tyskland, 30625
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Budapest, Ungarn, H-1077
- Novartis Investigative Site
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inkluderingskriterier for hele prøveperioden:
- Voksen > eller = 18 år gammel
- har signert skjemaet for informert samtykke
- har tumorvev tilgjengelig for analysen som beskrevet i protokollen
- har prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group ≤2
- har tilstrekkelig benmargs- og organfunksjon som definert i protokollen
- er i stand til å svelge og beholde orale medisiner
- har enten målbar eller ikke-målbar sykdom i henhold til RECIST 1.1.
Inklusjonskriterier for BYL719+ Everolimus-kombinasjonen - eskaleringsfase - alle over pluss har histologisk/cytologisk bekreftet metastatisk og/eller tilbakevendende solide svulster som det ikke finnes standardbehandling for.
Inklusjonskriterier for BYL719+ Everolimus-kombinasjonen - ekspansjonsfase, nyrecellekarsinomkohort - alle de 7 første kriteriene ovenfor pluss har en histologisk/cytologisk bekreftet nyrecellekreft som beskrevet i protokollen
Inklusjonskriterier for BYL719+ Everolimus-kombinasjonen - ekspansjonsfase, pankreatisk nevroendokrin tumor-kohort
- alle de ovennevnte første 7 kriteriene pluss har en histologisk/cytologisk bekreftet pankreas nevroendokrin svulst som beskrevet i protokollen
Inklusjonskriterier for BYL719+ Everolimus-kombinasjonen - ekspansjonsfase, mTOR-hemmer-forbehandlede pasienters kohort - alle de 7 første kriteriene ovenfor pluss har en histologisk og/eller cytologisk bekreftet solid malignitet som beskrevet i protokollen
Inklusjonskriterier for brystkreftkohortene i eskalerings- og ekspansjonsfaser, - alle de ovennevnte første 7 kriteriene pluss er postmenopausale og har en histologisk og/eller cytologisk bekreftet diagnose av brystkreft som beskrevet i protokollen
Spesifikke inklusjonskriterier på tidspunktet for cross-over (brystkreft, ekspansjonsfase),
- Pasient randomisert til kombinasjonen alpelisib og exemestan som har en radiologisk dokumentert progressiv sykdom som beskrevet i protokollen
Ekskluderingskriterier:
- Pasienten har tidligere fått behandling med en PI3K og/eller AKT og/eller mTOR-hemmer (mTOR-hemmer er tillatt i ekspansjonskohorter der pasienter burde ha fått en tidligere mTOR-hemmer)
- Kjent intoleranse eller overfølsomhet overfor Everolimus eller andre rapamycinanaloger
- Pasient med primær sentralnervesystem (CNS) tumor eller CNS tumor involvering som beskrevet i protokollen
- Pasient med diabetes mellitus, eller dokumentert steroidindusert diabetes mellitus
- Pasienten har en historie med en annen malignitet innen 2 år før studiebehandlingen startet som beskrevet i protokollen
- Pasient som ikke har kommet seg til grad 1 eller bedre (unntatt alopecia) fra relaterte bivirkninger av noen tidligere antineoplastisk behandling som beskrevet i protokollen
- Pasient som har hatt systemisk behandling innen 4 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) før studiebehandlingen startet
- Pasient som har mottatt strålebehandling ≤ 4 uker før oppstart av studiemedikamenter, med unntak av palliativ strålebehandling (≤ 2 uker før oppstart av studiemedisin), som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik behandling til baseline eller grad ≤ 1 og/eller fra som ≥ 30 % av benmargen ble bestrålt
- Pasient som har gjennomgått større operasjoner ≤ 4 uker før start av studiebehandling eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av en slik prosedyre
- Pasienten har en klinisk signifikant hjertesykdom eller nedsatt hjertefunksjon eller noen alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander som beskrevet i protokollen
- Pasient som for øyeblikket får medisiner med kjent risiko for å forlenge QT-intervallet eller indusere Torsades de Pointes (TdP), og behandlingen kan ikke avbrytes eller byttes til en annen medisin før oppstart av studiemedikamentell behandling
- Pasient som har deltatt i en tidligere undersøkelse innen 30 dager før registrering som beskrevet i protokollen
- Pasient som for tiden mottar behandling med legemidler kjent for å være moderate eller sterke hemmere eller indusere av isoenzymene CYP34A eller CYP2C8 som beskrevet i protokollen. Bytte til en annen medisin før behandlingsstart er tillatt
- Pasient med nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av oral alpelisib, everolimus, exemestan betydelig
- Pasient med kjent positiv serologi for humant immunsviktvirus
- Pasienter som har mottatt levende svekkede vaksiner innen 1 uke etter start av studiemedikamentet og under studien som spesifisert i protokollen.
- Gravid eller ammende (ammende) kvinne som beskrevet i protokollen.
- Pasient som ikke bruker svært effektiv prevensjon under studien og gjennom varigheten som definert i protokollen
- Pasienter i de mTOR-hemmer-forbehandlede kohortene: alle de første 19 kriteriene over pluss har avbrutt tidligere mTOR-hemmerbehandling på grunn av ikke-tolerabel toksisitet
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: BEHANDLING
- Tildeling: IKKE_RANDOMIZED
- Intervensjonsmodell: PARALLELL
- Masking: INGEN
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
EKSPERIMENTELL: alpelisib og everolimus
alpelisib og everolimus administrert én gang daglig
|
alpelisib administreres oralt en gang daglig på en kontinuerlig doseringsplan og doseres på en flat-fast dose og ikke justert etter kroppsvekt eller kroppsoverflate, med start på dag 8 i syklus 1 i doseøkningen og dag 1 i syklus 1 i doseutvidelse. Ved dublettdoseøkning er startdosen alpelisib 300 mg. Alpelisib-dosen kan eskaleres eller deeskaleres etter behov. I triplettdose-eskaleringsdelen er startdosen for alpelisib ett dosenivå lavere av MTD som bestemt under dublett-eskaleringen. Alpelisib-dosen kan eskaleres eller deeskaleres etter behov. I dublettdoseutvidelsen og triplettdoseutvidelsen (pasienter tilordnet alpelisib, everolimus og exemestan) administreres alpelisib i den anbefalte dosen som er bestemt i doseøkningen. I triplettdoseutvidelsen (pasienter tildelt alpelisib og exemestan) administreres alpelisib i en dose på 250 mg daglig. everolimus administreres oralt en gang daglig på en kontinuerlig doseringsplan og doseres på en flat-fast dose og ikke justert etter kroppsvekt eller kroppsoverflate, med start på dag 1 av syklus 1 både i delene for doseøkning og doseutvidelse. I doseøkningsdelen er startdosen for everolimus 2,5 mg. I doseutvidelsesdelen administreres everolimus med anbefalt dose fastsatt i doseøkningen. |
|
EKSPERIMENTELL: alpelisib, everolimus og exemestan
alpelisib, everolimus og exemestan administrert én gang daglig
|
alpelisib administreres oralt en gang daglig på en kontinuerlig doseringsplan og doseres på en flat-fast dose og ikke justert etter kroppsvekt eller kroppsoverflate, med start på dag 8 i syklus 1 i doseøkningen og dag 1 i syklus 1 i doseutvidelse. Ved dublettdoseøkning er startdosen alpelisib 300 mg. Alpelisib-dosen kan eskaleres eller deeskaleres etter behov. I triplettdose-eskaleringsdelen er startdosen for alpelisib ett dosenivå lavere av MTD som bestemt under dublett-eskaleringen. Alpelisib-dosen kan eskaleres eller deeskaleres etter behov. I dublettdoseutvidelsen og triplettdoseutvidelsen (pasienter tilordnet alpelisib, everolimus og exemestan) administreres alpelisib i den anbefalte dosen som er bestemt i doseøkningen. I triplettdoseutvidelsen (pasienter tildelt alpelisib og exemestan) administreres alpelisib i en dose på 250 mg daglig. everolimus administreres oralt en gang daglig på en kontinuerlig doseringsplan og doseres på en flat-fast dose og ikke justert etter kroppsvekt eller kroppsoverflate, med start på dag 1 av syklus 1 både i delene for doseøkning og doseutvidelse. I doseøkningsdelen er startdosen for everolimus 2,5 mg. I doseutvidelsesdelen administreres everolimus med anbefalt dose fastsatt i doseøkningen.
exemestan administreres oralt en gang daglig med en kontinuerlig dose på 25 mg fra dag 1 av syklus 1 i både doseøkning og doseutvidelse.
|
|
EKSPERIMENTELL: alpelisib og exemestan
alpelisib og exemestan administrert én gang daglig
|
alpelisib administreres oralt en gang daglig på en kontinuerlig doseringsplan og doseres på en flat-fast dose og ikke justert etter kroppsvekt eller kroppsoverflate, med start på dag 8 i syklus 1 i doseøkningen og dag 1 i syklus 1 i doseutvidelse. Ved dublettdoseøkning er startdosen alpelisib 300 mg. Alpelisib-dosen kan eskaleres eller deeskaleres etter behov. I triplettdose-eskaleringsdelen er startdosen for alpelisib ett dosenivå lavere av MTD som bestemt under dublett-eskaleringen. Alpelisib-dosen kan eskaleres eller deeskaleres etter behov. I dublettdoseutvidelsen og triplettdoseutvidelsen (pasienter tilordnet alpelisib, everolimus og exemestan) administreres alpelisib i den anbefalte dosen som er bestemt i doseøkningen. I triplettdoseutvidelsen (pasienter tildelt alpelisib og exemestan) administreres alpelisib i en dose på 250 mg daglig.
exemestan administreres oralt en gang daglig med en kontinuerlig dose på 25 mg fra dag 1 av syklus 1 i både doseøkning og doseutvidelse.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Doseeskalering: Forekomst av dosebegrensende toksisitet (DLT)
Tidsramme: Første 35 dager med behandling
|
For å bestemme MTD og/eller RDE for alpelisib i kombinasjon med everolimus, og MTD og/eller RDE for alpelisib i kombinasjon med everolimus og exemestan. En dosebegrensende toksisitet (DLT) er en uønsket hendelse eller unormal laboratorieverdi vurdert som ikke relatert til sykdom, sykdomsprogresjon, interkurrent sykdom eller samtidig medisinering, og som oppstår innen de første 35 dagene av behandling med alpelisib pluss everolimus eller alpelisib pluss everolimus pluss exemestan og oppfyller noen av de forhåndsdefinerte kriteriene. |
Første 35 dager med behandling
|
|
Doseutvidelse: Antall pasienter med uønskede hendelser som mål på sikkerhet og tolerabilitet
Tidsramme: Screening, hver 28. dag til 30. dager etter siste dose
|
Type, intensitet, alvorlighetsgrad og alvorlighetsgrad av uønskede hendelser i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Advers Events (NCI CTC AE) v4.03.
Doseavbrudd, reduksjoner og doseintensitet
|
Screening, hver 28. dag til 30. dager etter siste dose
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Doseeskalering: Antall pasienter med uønskede hendelser som mål på sikkerhet og tolerabilitet
Tidsramme: Screening, hver 28. dag, inntil 30 dager etter siste dose
|
type, intensitet, alvorlighetsgrad og alvorlighetsgrad av uønskede hendelser i henhold til NCI CTC AE v4.03.
Doseavbrudd, reduksjoner og doseintensitet
|
Screening, hver 28. dag, inntil 30 dager etter siste dose
|
|
Doseøkning: alpelisib, everolimus og exemestan (når aktuelt) Plasmakonsentrasjoner
Tidsramme: Syklus 1 dag 7, syklus 1 dag 8, syklus 1 dag 15, syklus 1 dag 16, syklus 1 dag 22, syklus 2 dag 1, syklus 2 dag 2, syklus 2 dag 15, dag 1 i hver påfølgende syklus
|
Plasmakonsentrasjonstidsprofiler for alpelisib, BZG791, everolimus og exemestan (når aktuelt).
Plasma PK-parametre for everolimus, alpelisib, BZG791 og exemestan (når aktuelt)
|
Syklus 1 dag 7, syklus 1 dag 8, syklus 1 dag 15, syklus 1 dag 16, syklus 1 dag 22, syklus 2 dag 1, syklus 2 dag 2, syklus 2 dag 15, dag 1 i hver påfølgende syklus
|
|
Doseeskalering: alpelisib, everolimus medikament-legemiddelinteraksjon
Tidsramme: Syklus 1 dag 7, syklus 1 dag 8, syklus 1 dag 15, syklus 1 dag 16, syklus 1 dag 22, syklus 2 dag 1, syklus 2 dag 2, syklus 2 dag 15, dag 1 i hver påfølgende syklus
|
Plasma PK-parametre for everolimus inkludert AUC-forhold (enkeltmiddel vs. kombinasjon)
|
Syklus 1 dag 7, syklus 1 dag 8, syklus 1 dag 15, syklus 1 dag 16, syklus 1 dag 22, syklus 2 dag 1, syklus 2 dag 2, syklus 2 dag 15, dag 1 i hver påfølgende syklus
|
|
Doseutvidelse: Progresjonsfri overlevelse (dobbeltkohorter)
Tidsramme: Baseline, hver 8. uke inntil første dokumenterte sykdomsprogresjon opp til 2,5 år.
|
Progresjonsfri overlevelse er definert som tiden fra startdato for studiebehandling til objektiv tumorprogresjon eller død uansett årsak.
|
Baseline, hver 8. uke inntil første dokumenterte sykdomsprogresjon opp til 2,5 år.
|
|
Doseutvidelse: Varighet av respons (dobbelt- og brystkreftkohorter)
Tidsramme: Baseline, hver 8. uke inntil første dokumentert sykdomsprogresjon opp til 2,5 år.
|
Varighet av respons er definert som tidspunktet for første forekomst av fullstendig respons eller delvis respons frem til datoen for første dokumenterte sykdomsprogresjon eller død på grunn av sykdommen.
|
Baseline, hver 8. uke inntil første dokumentert sykdomsprogresjon opp til 2,5 år.
|
|
Doseutvidelse: klinisk nyttegrad (dobbelt- og brystkreftkohorter)
Tidsramme: Baseline, hver 8. uke inntil første dokumenterte sykdomsprogresjon opp til 2,5 år.
|
Klinisk nytterate er definert som andelen pasienter med best total respons av fullstendig respons (CR) eller partiell respons (PR) eller stabil sykdom (SD) i mer enn 24 uker.
|
Baseline, hver 8. uke inntil første dokumenterte sykdomsprogresjon opp til 2,5 år.
|
|
Doseutvidelse: Samlet responsrate (dobbelt- og brystkreftkohorter)
Tidsramme: Baseline, hver 8. uke inntil første dokumenterte sykdomsprogresjon opp til 2,5 år.
|
Samlet responsrate er definert som andelen pasienter med best total respons av fullstendig respons (CR) eller partiell respons (PR), basert på RECIST 1.1-kriterier og etterforskerens vurdering.
|
Baseline, hver 8. uke inntil første dokumenterte sykdomsprogresjon opp til 2,5 år.
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Publikasjoner og nyttige lenker
Hjelpsomme linker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (FAKTISKE)
Primær fullføring (FAKTISKE)
Studiet fullført (FAKTISKE)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (ANSLAG)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (FAKTISKE)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Hudsykdommer
- Neoplasmer etter histologisk type
- Urologiske neoplasmer
- Urogenitale neoplasmer
- Neoplasmer etter nettsted
- Nyresykdommer
- Urologiske sykdommer
- Adenokarsinom
- Karsinom
- Neoplasmer, kjertel og epitel
- Bryst sykdommer
- Nevroektodermale svulster
- Neoplasmer, kjønnsceller og embryonale
- Neoplasmer, nervevev
- Neoplasmer
- Nyre-neoplasmer
- Karsinom, nyrecelle
- Brystneoplasmer
- Nevroendokrine svulster
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Enzymhemmere
- Antineoplastiske midler
- Immunsuppressive midler
- Immunologiske faktorer
- Hormoner, hormonsubstitutter og hormonantagonister
- Hormonantagonister
- Aromatasehemmere
- Steroidesyntesehemmere
- Østrogenantagonister
- Everolimus
- Eksemestan
Andre studie-ID-numre
- CBYL719Z2102
- 2013-004829-86 (EUDRACT_NUMBER)
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .