LDE225 + 依维莫司治疗晚期胃食管腺癌

纳入标准：

1. 患者必须经组织学或细胞学证实为食管、胃食管交界处或胃腺癌且 Gli-1 阳性（标记指数 [LI] 大于或等于 5%）。 测试将在 CLIA 认证的实验室中进行。 患者必须有一个存档的肿瘤样本，以促进这项测试。
2. 患者必须患有不可切除的局部晚期或转移性腺癌。
3. 同意在扩展阶段进行可选生物标志物研究的患者只需要有一个可及的原发肿瘤。 （可选的生物标志物研究将仅在扩展阶段对最多 18 名患者进行。）
4. 患者必须接受过至少一种且不超过两种先前的转移性癌症全身治疗。
5. 食管癌或 GEJ 癌在完成局部或局部晚期癌症的根治性治疗后 6 个月内已经转移或无法切除的局部晚期患者可被视为已接受一种晚期癌症治疗。
6. 患者必须患有可测量的疾病，定义为至少一个病灶可以在至少一个维度（非淋巴结病灶记录的最长直径和淋巴结病灶的短轴）用常规技术准确测量大于 20 毫米，或螺旋 CT 扫描大于 10 毫米。
7. 年龄大于或等于 18 岁的男性或女性患者。
8. ECOG 体能状态低于 2。
9. 患者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能： 白细胞大于 3,000/mcL；中性粒细胞绝对计数大于 1,500/mcL；血小板大于 100,000/mcL；血红蛋白 (Hgb) 大于或等于 9 g/dL（允许输血）；正常机构范围内的总胆红素； AST(SGOT)/ALT(SGPT) 小于 2.5 x 机构正常上限 (ULN) 或小于或等于 5 x 机构 ULN（如果存在肝转移）；血清肌酐小于或等于 1.5 x ULN 或 24 小时清除率大于或等于 50ml/min；血浆肌酸磷酸激酶 (CK) 低于 1.5 x ULN； INR 小于或等于 2；空腹血清胆固醇小于或等于 300 mg/dL 或小于或等于 7.75 mmol/L 且空腹甘油三酯小于或等于 2.5 x ULN。
10. 患者应该能够吞咽并保留口服药物。
11. 有生育能力的女性和男性必须在进入研究之前和参与研究期间以及研究治疗的最后一剂后 6 个月内使用两种避孕方法（非激素或屏障避孕方法；禁欲）。
12. 能够理解并愿意签署书面知情同意书。 在任何筛选程序之前将获得签署的知情同意书。

排除标准：

1. 目前正在接受抗癌治疗或在依维莫司和 LDE225 开始后 4 周内接受过抗癌治疗的患者（包括化疗、放疗、基于抗体的治疗等）。
2. 尽管进行了充分的治疗，但 HbA1c 定义的不受控制的糖尿病仍大于 8%。 可能包括已知空腹血糖受损或糖尿病 (DM) 病史的患者，但必须在整个试验过程中密切监测血糖和抗糖尿病治疗，并根据需要进行调整。
3. 患有任何严重和/或不受控制的医疗状况的患者，例如：a) 不稳定型心绞痛、有症状的充血性心力衰竭、心肌梗死在依维莫司开始前不到或等于 6 个月、严重的不受控制的心律失常或任何其他具有临床意义的心脏病； b) 纽约心脏协会 III 级或 IV 级症状性充血性心力衰竭； c) 活动性（急性或慢性）或不受控制的严重感染、肝病如肝硬化、失代偿性肝病和慢性肝炎（即 可量化的 HBV-DNA 和/或阳性 HbsAg，可量化的 HCV-RNA）； d) 已知肺功能严重受损（呼吸量测定和 DLCO 为正常值的 50% 或更低，在室内空气中静息时 O2 饱和度为 88% 或更低）； e) 活跃、流血的素质。
4. 有另一种原发性恶性肿瘤病史的患者，但以下情况除外：非黑色素瘤皮肤癌，以及宫颈、子宫或乳房原位癌，且患者无病生存时间大于或等于 3 年。
5. 有不遵守医疗方案史或被认为可能不可靠或将无法完成整个研究的患者。
6. 孕妇或哺乳期妇女。
7. 有生育能力的女性 (WOCBP) 定义为所有生理上能够怀孕的女性，在研究期间和研究后 6 个月必须使用高效的避孕方法。 激素避孕方法（例如 口服、注射、植入）是不允许的，因为不能排除研究药物会降低激素避孕的有效性。 高效的避孕方法包括以下任何两种方法的组合： a) 放置非激素宫内节育器 (IUD) 或非激素宫内节育系统 (IUS)； b) 屏障避孕方法：避孕套或封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽），带有杀精剂泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/阴道栓剂； C。 完全戒断（当这符合患者的首选和通常的生活方式时。 定期禁欲（例如，日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。）；
8. （接#7）：或 d) 男性/女性绝育。 （绝育：患者在接受研究治疗前至少六周接受过双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术）或输卵管结扎术。 如果仅进行卵巢切除术，则仅当妇女的生育状况已通过后续激素水平评估得到确认时。 男性伴侣绝育（有适当的输精管结扎术后文件证明射精中没有精子）。 [对于女性研究患者，输精管切除术的男性伴侣应该是该患者的唯一伴侣。]）。
9. （上接#8）：如果女性有 12 个月的自然（自发）闭经并具有适当的临床特征（例如 年龄适当，有血管舒缩症状史）或在随机分组前至少六周进行过双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术）或输卵管结扎术。 在单独进行卵巢切除术的情况下，只有当妇女的生育状况通过跟进激素水平评估得到证实时，才认为她没有生育潜力。
10. 性伴侣为 WOCBP 的男性患者在研究期间和治疗结束后 6 个月内不愿意使用充分的避孕措施（男性患者必须使用高效（双屏障）避孕方法（例如，杀精子凝胶加上避孕套）在整个研究期间，并继续使用避孕药具并避免在研究药物后的 6 个月内生育孩子。 输精管切除术的男性以及与男性伴侣性交时也需要使用避孕套，以防止通过精液输送研究治疗药物。）
11. 已知脑转移的患者应被排除在该临床试验之外，因为他们预后不良，而且他们经常出现进行性神经功能障碍，这会混淆对神经系统和其他不良事件的评估。
12. 与研究中的 LDE 225 或依维莫司或其他雷帕霉素类似物（例如 西罗莫司、替西罗莫司）。
13. 正在接受已知为 CYP3A4/5 的中度和强抑制剂或诱导剂或由 CYP2B6 或 CYP2C9 代谢的药物治疗的患者，这些药物具有狭窄的治疗指数，并且在开始使用 LDE225 治疗之前不能停药。 在开始使用 LDE225 治疗之前，应停用强 CYP3A4/5 抑制剂药物至少 7 天，并停用强 CYP3A/5 诱导剂药物至少 2 周。
14. 接受 CYP 450 3A4 抑制剂或诱导剂的任何药物或物质的患者不符合资格。
15. 患有神经肌肉疾病的患者（例如 炎性肌病、肌肉萎缩症、肌萎缩性侧索硬化症和脊髓性肌萎缩症）或正在与被认为会引起横纹肌溶解症的药物同时治疗，例如 HMG CoA 抑制剂（他汀类药物）、氯贝丁酯和吉非贝齐，并且至少 2 周内不能停药在开始 LDE225 治疗之前。 计划在开始研究治疗后开始新的剧烈运动方案的患者也应排除在外。 在 LDE225 治疗期间，应避免可能导致血浆 CK 水平显着升高的肌肉活动，例如剧烈运动。
16. 需要使用免疫抑制药物或免疫抑制剂量的全身性或可吸收局部皮质类固醇（剂量大于 10 毫克/天泼尼松或等效剂量）的并发医疗状况。 可以继续吸入或鼻内皮质类固醇（全身吸收最小）。 允许非吸收性关节内类固醇注射。 使用类固醇的例外是治疗严重不良事件 (SAE)，如肺炎和预防呕吐。
17. 已知的 HIV 血清阳性史。
18. 在依维莫司开始后 1 周内和研究期间接受过减毒活疫苗的患者。
19. 心脏功能受损或有临床意义的心脏病，包括以下任何一种： a) 3 个月内心绞痛； b) 3个月内急性心肌梗死； c) 筛查心电图 (ECG) 中男性的 QTcF 大于 450 毫秒，女性大于 470 毫秒； d) 有临床显着心电图异常的既往病史或 QT 间期延长综合征家族史； e) 其他有临床意义的心脏病（例如 充血性心力衰竭、未控制的高血压、不稳定型高血压病史或抗高血压方案依从性差的病史）。
20. 所有已知乙型肝炎阳性的患者都将被排除在研究之外，而乙型肝炎感染高风险的患者将接受筛查。