LDE225 + Everolimus dans l'adénocarcinome gastro-oesophagien avancé

Critère d'intégration:

1. Les patients doivent avoir un adénocarcinome confirmé histologiquement ou cytologiquement de l'œsophage, de la jonction gastro-œsophagienne ou de l'estomac qui est Gli-1 positif (indice de marquage [LI] supérieur ou égal à 5 %). Les tests doivent être effectués dans un laboratoire certifié CLIA. Les patients doivent avoir un échantillon de tumeur d'archives pour faciliter ce test.
2. Les patients doivent avoir un adénocarcinome localement avancé ou métastatique non résécable.
3. Les patients acceptant l'étude facultative des biomarqueurs dans la phase d'expansion doivent seulement avoir une tumeur primaire accessible. (Des études facultatives sur les biomarqueurs seront effectuées sur un maximum de 18 patients pendant la phase d'expansion uniquement.)
4. Le patient doit avoir reçu au moins un et pas plus de deux traitements systémiques antérieurs pour le cancer métastatique.
5. Les patients dont le cancer de l'œsophage ou de la GEJ est devenu métastatique ou non résécable localement avancé dans les 6 mois suivant la fin du traitement définitif pour un cancer localisé ou localement avancé peuvent être considérés comme ayant reçu une ligne de traitement pour un cancer avancé.
6. Les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires) supérieure à 20 mm avec les techniques conventionnelles ou comme supérieure à 10 mm avec un scanner spiralé.
7. Patients masculins ou féminins âgés de 18 ans ou plus.
8. Statut de performance ECOG inférieur à 2.
9. Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous : leucocytes supérieurs à 3 000/mcL ; nombre absolu de neutrophiles supérieur à 1 500/mcL ; plaquettes supérieures à 100 000/mcL ; Hémoglobine (Hb) supérieure ou égale à 9 g/dL (les transfusions sont autorisées) ; bilirubine totale dans les limites institutionnelles normales ; AST(SGOT)/ALT(SGPT) inférieur à 2,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) institutionnelle ou inférieur ou égal à 5 x LSN institutionnelle si des métastases hépatiques sont présentes ; Créatinine sérique inférieure ou égale à 1,5 x LSN ou clairance sur 24 heures supérieure ou égale à 50 ml/min ; Créatine phosphokinase plasmatique (CK) inférieure à 1,5 x LSN ; INR inférieur ou égal à 2 ; Cholestérol sérique à jeun inférieur ou égal à 300 mg/dL OU inférieur ou égal à 7,75 mmol/L ET triglycérides à jeun inférieurs ou égaux à 2,5 x LSN.
10. Le patient doit être capable d'avaler et de retenir les médicaments oraux.
11. Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser deux formes de contraception (méthode contraceptive non hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.
12. Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé. Un consentement éclairé signé sera obtenu avant toute procédure de dépistage.

Critère d'exclusion:

1. Patients recevant actuellement des thérapies anticancéreuses ou ayant reçu des thérapies anticancéreuses dans les 4 semaines suivant le début de l'évérolimus et du LDE225 (y compris la chimiothérapie, la radiothérapie, la thérapie à base d'anticorps, etc.).
2. Diabète sucré non contrôlé tel que défini par une HbA1c supérieure à 8 % malgré un traitement adéquat. Les patients ayant des antécédents connus d'altération de la glycémie à jeun ou de diabète sucré (DM) peuvent être inclus, mais la glycémie et le traitement antidiabétique doivent être étroitement surveillés tout au long de l'essai et ajustés si nécessaire.
3. Les patients qui ont des conditions médicales graves et/ou non contrôlées telles que : a) angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, infarctus du myocarde inférieur ou égal à 6 mois avant le début de l'évérolimus, arythmie cardiaque grave non contrôlée ou tout autre problème cliniquement significatif maladie cardiaque; b) insuffisance cardiaque congestive symptomatique de classe III ou IV de la New York Heart Association ; c) infection grave active (aiguë ou chronique) ou non maîtrisée, maladie du foie telle que cirrhose, maladie hépatique décompensée et hépatite chronique (c.-à-d. ADN du VHB quantifiable et/ou HbsAg positif, ARN du VHC quantifiable); d) fonction pulmonaire gravement altérée connue (spirométrie et DLCO à 50 % ou moins de la normale et saturation en O2 à 88 % ou moins au repos à l'air ambiant) ; e) diathèse hémorragique active.
4. Patients ayant des antécédents d'une autre tumeur maligne primaire, à l'exception de : cancer de la peau autre que le mélanome et carcinome in situ du col de l'utérus, de l'utérus ou du sein dont le patient n'a pas eu de maladie depuis au moins 3 ans.
5. Patients ayant des antécédents de non-conformité aux régimes médicaux ou qui sont considérés comme potentiellement peu fiables ou qui ne seront pas en mesure de terminer l'intégralité de l'étude.
6. Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes).
7. Les femmes en âge de procréer (WOCBP), définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, doivent utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces pendant l'étude et 6 mois après. Les méthodes de contraception hormonale (par ex. orale, injectée, implantée) ne sont pas autorisés car il ne peut être exclu que le médicament à l'étude diminue l'efficacité de la contraception hormonale. Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent la combinaison de deux des éléments suivants : a) Pose d'un dispositif intra-utérin non hormonal (DIU) ou d'un système intra-utérin non hormonal (SIU) ; b) Méthodes contraceptives barrières : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide ; c. Abstinence totale (Lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.);
8. (Suite du # 7) : ou d) Stérilisation masculine/féminine. (Stérilisation : la patiente a subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou une ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement à l'étude. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones. Stérilisation du partenaire masculin (avec la documentation post-vasectomie appropriée de l'absence de sperme dans l'éjaculat). [Pour les patientes de l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de cette patiente.]).
9. (Suite de # 8) : Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par ex. âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou une ligature des trompes au moins six semaines avant la randomisation. Dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproductif de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer.
10. Patients masculins dont le ou les partenaires sexuels sont des WOCBP qui ne souhaitent pas utiliser une contraception adéquate, pendant l'étude et pendant 6 mois après la fin du traitement (les patients masculins doivent utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces (à double barrière) (par exemple, gel spermicide plus préservatif) pendant toute la durée de l'étude, et continuer à utiliser la contraception et s'abstenir de concevoir un enfant pendant 6 mois après le médicament à l'étude. Un préservatif doit également être utilisé par les hommes vasectomisés ainsi que pendant les rapports sexuels avec un partenaire masculin afin d'empêcher l'administration du traitement à l'étude via le liquide séminal.).
11. Les patients présentant des métastases cérébrales connues doivent être exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres.
12. Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au LDE 225 ou à l'évérolimus dans l'étude ou à d'autres analogues de la rapamycine (par ex. sirolimus, temsirolimus).
13. Patients recevant un traitement avec des médicaments connus pour être des inhibiteurs ou des inducteurs modérés et puissants du CYP3A4/5 ou des médicaments métabolisés par le CYP2B6 ou le CYP2C9 qui ont un index thérapeutique étroit et qui ne peuvent pas être interrompus avant de commencer le traitement par LDE225. Les médicaments qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4/5 doivent être arrêtés au moins 7 jours et les puissants inducteurs du CYP3A/5 pendant au moins 2 semaines avant de commencer le traitement par LDE225.
14. Les patients recevant des médicaments ou des substances qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP 450 3A4 ne sont pas éligibles.
15. Les patients qui ont des troubles neuromusculaires (par ex. myopathies inflammatoires, dystrophie musculaire, sclérose latérale amyotrophique et amyotrophie spinale) ou si vous prenez un traitement concomitant avec des médicaments reconnus pour provoquer une rhabdomyolyse, tels que les inhibiteurs de l'HMG-CoA (statines), le clofibrate et le gemfibrozil, et qui ne peuvent pas être interrompus au moins 2 semaines avant de commencer le traitement LDE225. Les patients qui envisagent de se lancer dans un nouveau programme d'exercice intense après le début du traitement à l'étude doivent également être exclus. Les activités musculaires, telles que les exercices intenses, qui peuvent entraîner une augmentation significative des taux plasmatiques de CK doivent être évitées pendant le traitement par LDE225.
16. Condition médicale concomitante nécessitant l'utilisation de médicaments immunosuppresseurs ou de doses immunosuppressives de corticostéroïdes topiques systémiques ou absorbables (doses supérieures à 10 mg/jour de prednisone ou équivalent). Les corticostéroïdes inhalés ou intranasaux (avec une absorption systémique minimale) peuvent être poursuivis. Les injections intra-articulaires de stéroïdes non absorbés sont autorisées. L'exception à l'utilisation des stéroïdes est le traitement des événements indésirables graves (EIG) tels que la pneumonite et la prévention des vomissements.
17. Antécédents connus de séropositivité au VIH.
18. Patients ayant reçu des vaccins vivants atténués dans la semaine suivant le début d'Everolimus et pendant l'étude.
19. Fonction cardiaque altérée ou maladie cardiaque cliniquement significative, y compris l'un des éléments suivants : a) angine de poitrine dans les 3 mois ; b) Infarctus aigu du myocarde dans les 3 mois ; c) QTcF supérieur à 450 msec pour les hommes et supérieur à 470 msec pour les femmes sur l'électrocardiogramme de dépistage (ECG) ; d) Antécédents médicaux d'anomalies ECG cliniquement significatives ou antécédents familiaux de syndrome de l'intervalle QT prolongé ; e) Autre maladie cardiaque cliniquement significative (par ex. insuffisance cardiaque congestive, hypertension non contrôlée, antécédents d'hypertension labile ou antécédents de mauvaise observance d'un traitement antihypertenseur).
20. Tous les patients connus pour être positifs pour l'hépatite B seront exclus de l'étude, et ceux à haut risque d'infection par l'hépatite B seront dépistés.