LDE225 + Everolimus ved avansert gastroøsofagealt adenokarsinom

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet adenokarsinom i spiserøret, gastroøsofageal junction eller mage som er Gli-1-positiv (merkingsindeks [LI] større enn eller lik 5%). Testing skal utføres i et CLIA-sertifisert laboratorium. Pasientene må ha en arkivert tumorprøve for å lette denne testingen.
2. Pasienter må ha et ikke-opererbart lokalt avansert eller metastatisk adenokarsinom.
3. Pasienter som godtar den valgfrie biomarkørstudien i ekspansjonsfasen trenger bare å ha en tilgjengelig primærtumor. (Valgfrie biomarkørstudier vil kun bli utført på opptil 18 pasienter i utvidelsesfasen.)
4. Pasienten må ha mottatt minst én og ikke mer enn to tidligere systemiske behandlinger for metastatisk kreft.
5. Pasienter hvis spiserørs- eller GEJ-kreft har blitt metastatisk eller ikke-opererbar lokalt avansert innen 6 måneder etter fullført definitiv behandling for lokalisert eller lokalt avansert kreft, kan anses å ha mottatt én behandlingslinje for avansert kreft.
6. Pasienter må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som er større enn 20 mm med konvensjonelle teknikker eller som større enn 10 mm med spiral CT-skanning.
7. Mannlige eller kvinnelige pasienter eldre enn eller lik 18 år.
8. ECOG-ytelsesstatus mindre enn 2.
9. Pasienter må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor: leukocytter større enn 3000/mcL; absolutt nøytrofiltall større enn 1500/mcL; blodplater større enn 100 000/mcL; Hemoglobin (Hgb) større enn eller lik 9 g/dL (transfusjoner er tillatt); total bilirubin innenfor normale institusjonelle grenser; AST(SGOT)/ALT(SGPT) mindre enn 2,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) eller mindre enn eller lik 5 x institusjonell ULN hvis levermetastaser er tilstede; Serumkreatinin mindre enn eller lik 1,5 x ULN eller 24-timers clearance større enn eller lik 50 ml/min; Plasma kreatinfosfokinase (CK) mindre enn 1,5 x ULN; INR mindre enn eller lik 2; Fastende serumkolesterol er mindre enn eller lik 300 mg/dL ELLER mindre enn eller lik 7,75 mmol/L OG fastende triglyserider mindre enn eller lik 2,5 x ULN.
10. Pasienten skal være i stand til å svelge og beholde orale medisiner.
11. Kvinner i fertil alder og menn må bruke to former for prevensjon (ikke-hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart og under varigheten av studiedeltakelsen og i 6 måneder etter siste dose av studiebehandlingen.
12. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument. Signert informert samtykke vil bli innhentet før eventuelle screeningprosedyrer.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter som for tiden mottar kreftbehandlinger eller som har mottatt kreftbehandlinger innen 4 uker etter oppstart av Everolimus og LDE225 (inkludert kjemoterapi, strålebehandling, antistoffbasert terapi, etc.).
2. Ukontrollert diabetes mellitus som definert av HbA1c større enn 8 % til tross for adekvat behandling. Pasienter med en kjent historie med nedsatt fastende glukose eller diabetes mellitus (DM) kan inkluderes, men blodsukker og antidiabetisk behandling må overvåkes nøye gjennom hele studien og justeres etter behov.
3. Pasienter som har noen alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander som: a) ustabil angina pectoris, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, hjerteinfarkt mindre enn eller lik 6 måneder før oppstart av Everolimus, alvorlig ukontrollert hjertearytmi eller annen klinisk signifikant hjertesykdom; b) symptomatisk kongestiv hjertesvikt av New York Heart Association klasse III eller IV; c) aktiv (akutt eller kronisk) eller ukontrollert alvorlig infeksjon, leversykdom som skrumplever, dekompensert leversykdom og kronisk hepatitt (dvs. kvantifiserbart HBV-DNA og/eller positivt HbsAg, kvantifiserbart HCV-RNA); d) kjent alvorlig svekket lungefunksjon (spirometri og DLCO 50 % eller mindre av normal og O2-metning 88 % eller mindre i hvile på romluft); e) aktiv, blødende diatese.
4. Pasienter som har en historie med en annen primær malignitet, med unntak av: ikke-melanom hudkreft og karsinom in situ i livmorhalsen, livmoren eller brystet som pasienten har vært sykdomsfri fra i mer enn eller lik 3 år.
5. Pasienter med en historie med manglende overholdelse av medisinske regimer eller som anses som potensielt upålitelige eller vil ikke være i stand til å fullføre hele studien.
6. Gravide eller ammende (ammende) kvinner.
7. Kvinner i fertil alder (WOCBP), definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, må bruke svært effektive prevensjonsmetoder under studien og 6 måneder etter. Hormonelle prevensjonsmetoder (f.eks. oral, injisert, implantert) er ikke tillatt da det ikke kan utelukkes at studiemedikamentet reduserer effektiviteten av hormonell prevensjon. Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer kombinasjon av to av følgende: a) Plassering av en ikke-hormonell intrauterin enhet (IUD) eller ikke-hormonal intrauterin system (IUS); b) Barriereprevensjonsmetoder: kondom eller okklusive hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/vaginal stikkpille; c. Total avholdenhet (Når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.);
8. (Fortsettelse fra #7): eller d) Sterilisering av menn/kvinner. (Sterilisering: Pasienten har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering minst seks uker før studiebehandling. Ved ooforektomi alene, kun når reproduksjonsstatusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering. Mannlig partnersterilisering (med passende dokumentasjon etter vasektomi på fravær av sæd i ejakulatet). [For kvinnelige studiepasienter bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren for den pasienten.]).
9. (Fortsettelse fra #8): Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. alder passende, historie med vasomotoriske symptomer) eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering minst seks uker før randomisering. Når det gjelder ooforektomi alene, anses hun som ikke i fertil alder først når reproduktiv status til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.
10. Mannlige pasienter hvis seksuelle partner(e) er WOCBP som ikke er villige til å bruke adekvat prevensjon, under studien og i 6 måneder etter avsluttet behandling (mannlige pasienter må bruke svært effektive (dobbel barriere) prevensjonsmetoder (f.eks. spermicidal gel) pluss kondom) under hele studiens varighet, og fortsette å bruke prevensjon og avstå fra å bli far til et barn i 6 måneder etter studiemedisinen. Kondom må brukes også av vasektomiserte menn samt under samleie med en mannlig partner for å forhindre levering av studiebehandlingen via sædvæske.).
11. Pasienter med kjente hjernemetastaser bør ekskluderes fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som vil forvirre evalueringen av nevrologiske og andre bivirkninger.
12. Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som LDE 225 eller Everolimus i studien eller andre rapamycinanaloger (f.eks. sirolimus, temsirolimus).
13. Pasienter som får behandling med medisiner kjent for å være moderate og sterke hemmere eller indusere av CYP3A4/5 eller legemidler metabolisert av CYP2B6 eller CYP2C9 som har smal terapeutisk indeks, og som ikke kan seponeres før behandling med LDE225 startes. Medisiner som er sterke CYP3A4/5-hemmere bør seponeres i minst 7 dager og sterke CYP3A/5-induktorer i minst 2 uker før oppstart av behandling med LDE225.
14. Pasienter som får medisiner eller stoffer som hemmer eller induserer CYP 450 3A4 er ikke kvalifisert.
15. Pasienter som har nevromuskulære lidelser (f. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose og spinal muskelatrofi) eller er på samtidig behandling med legemidler som er anerkjent for å forårsake rabdomyolyse, som HMG CoA-hemmere (statiner), klofibrat og gemfibrozil, og som ikke kan seponeres i minst 2 uker før du starter LDE225-behandling. Pasienter som planlegger å begynne på et nytt anstrengende treningsregime etter oppstart av studiebehandling, bør også ekskluderes. Muskelaktiviteter, som anstrengende trening, som kan føre til betydelige økninger i plasma CK-nivåer, bør unngås under behandling med LDE225.
16. Samtidig medisinsk tilstand som krever bruk av immunsuppressive medisiner eller immunsuppressive doser av systemiske eller absorberbare topikale kortikosteroider (doser større enn 10 mg/dag prednison eller tilsvarende). Inhalerte eller intranasale kortikosteroider (med minimal systemisk absorpsjon) kan fortsettes. Ikke-absorberte intraartikulære steroidinjeksjoner er tillatt. Unntaket fra bruk av steroider er behandling av alvorlige bivirkninger (SAE) som pneumonitt og forebygging av brekninger.
17. Kjent historie med HIV-seropositivitet.
18. Pasienter som har mottatt levende svekkede vaksiner innen 1 uke etter oppstart av Everolimus og under studien.
19. Nedsatt hjertefunksjon eller klinisk signifikant hjertesykdom, inkludert en av følgende: a) Angina pectoris innen 3 måneder; b) Akutt hjerteinfarkt innen 3 måneder; c) QTcF større enn 450 msek for menn og større enn 470 msek for kvinner på screening-elektrokardiogrammet (EKG); d) En tidligere medisinsk historie med klinisk signifikante EKG-avvik eller en familiehistorie med forlenget QT-intervallsyndrom; e) Annen klinisk signifikant hjertesykdom (f.eks. kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, historie med labil hypertensjon, eller historie med dårlig overholdelse av et antihypertensivt regime).
20. Alle pasienter som er kjent for å være positive for hepatitt B vil bli ekskludert fra studien, og de med høy risiko for hepatitt B-infeksjon vil bli screenet.