LDE225 + Everolimus en Adenocarcinoma Gastroesofágico Avanzado

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben tener un adenocarcinoma de esófago, unión gastroesofágica o estómago confirmado histológica o citológicamente que sea Gli-1 positivo (índice de marcaje [LI] mayor o igual al 5%). Las pruebas deben realizarse en un laboratorio certificado por CLIA. Los pacientes deben tener una muestra de tumor de archivo para facilitar esta prueba.
2. Los pacientes deben tener un adenocarcinoma no resecable localmente avanzado o metastásico.
3. Los pacientes que accedan al estudio opcional de biomarcadores en la fase de expansión solo necesitan tener un tumor primario accesible. (Los estudios de biomarcadores opcionales se realizarán en hasta 18 pacientes solo en la fase de expansión).
4. El paciente debe haber recibido al menos una y no más de dos terapias sistémicas previas para el cáncer metastásico.
5. Se puede considerar que los pacientes cuyo cáncer de esófago o de la unión gastroesofágica se ha vuelto metastásico o no resecable localmente avanzado dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la terapia definitiva para el cáncer localizado o localmente avanzado han recibido una línea de terapia para el cáncer avanzado.
6. Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (registrar el diámetro más largo para lesiones no ganglionares y el eje corto para lesiones ganglionares) mayor de 20 mm con técnicas convencionales o como mayor de 10 mm con tomografía computarizada helicoidal.
7. Pacientes masculinos o femeninos mayores o iguales a 18 años.
8. Estado funcional ECOG inferior a 2.
9. Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula, como se define a continuación: leucocitos superiores a 3000/mcL; recuento absoluto de neutrófilos superior a 1500/mcL; plaquetas superiores a 100.000/mcL; Hemoglobina (Hgb) mayor o igual a 9 g/dL (se permiten transfusiones); bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales; AST(SGOT)/ALT(SGPT) inferior a 2,5 x límite superior normal institucional (LSN) o inferior o igual a 5 x LSN institucional si hay metástasis hepáticas; Creatinina sérica menor o igual a 1,5 x LSN o aclaramiento de 24 horas mayor o igual a 50 ml/min; Creatina fosfocinasa (CK) plasmática inferior a 1,5 x LSN; INR menor o igual a 2; Colesterol sérico en ayunas inferior o igual a 300 mg/dL O inferior o igual a 7,75 mmol/L Y triglicéridos en ayunas inferior o igual a 2,5 x LSN.
10. El paciente debe poder tragar y retener los medicamentos orales.
11. Las mujeres en edad fértil y los hombres deben usar dos formas de anticoncepción (método anticonceptivo no hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio y durante 6 meses después de la dosis final del tratamiento del estudio.
12. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. Se obtendrá el consentimiento informado firmado antes de cualquier procedimiento de selección.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes que actualmente reciben terapias contra el cáncer o que han recibido terapias contra el cáncer dentro de las 4 semanas posteriores al inicio de Everolimus y LDE225 (incluyendo quimioterapia, radioterapia, terapia basada en anticuerpos, etc.).
2. Diabetes mellitus no controlada definida por HbA1c superior al 8% a pesar de una terapia adecuada. Se pueden incluir pacientes con antecedentes conocidos de alteración de la glucosa en ayunas o diabetes mellitus (DM); sin embargo, se debe controlar de cerca la glucosa en sangre y el tratamiento antidiabético durante todo el ensayo y ajustarlo según sea necesario.
3. Pacientes que tengan cualquier condición médica grave y/o no controlada, como: a) angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, infarto de miocardio menor o igual a 6 meses antes del inicio de Everolimus, arritmia cardíaca grave no controlada o cualquier otra enfermedad clínicamente significativa enfermedad cardiaca; b) insuficiencia cardiaca congestiva sintomática de clase III o IV de la New York Heart Association; c) infección grave activa (aguda o crónica) o no controlada, enfermedad hepática como cirrosis, enfermedad hepática descompensada y hepatitis crónica (es decir, ADN-VHB cuantificable y/o HbsAg positivo, ARN-VHC cuantificable); d) insuficiencia pulmonar grave conocida (espirometría y DLCO del 50 % o menos de lo normal y saturación de O2 del 88 % o menos en reposo con aire ambiente); e) diátesis hemorrágica activa.
4. Pacientes que tienen antecedentes de otra neoplasia maligna primaria, con la excepción de: cáncer de piel no melanoma y carcinoma in situ de cuello uterino, útero o mama de los cuales el paciente ha estado libre de enfermedad por más de 3 años o más.
5. Pacientes con antecedentes de incumplimiento de los regímenes médicos o que se consideren potencialmente poco confiables o que no podrán completar todo el estudio.
6. Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes).
7. Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés), definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el estudio y 6 meses después. Métodos anticonceptivos hormonales (p. oral, inyectado, implantado) no están permitidos ya que no se puede descartar que el fármaco del estudio disminuya la eficacia de la anticoncepción hormonal. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen la combinación de cualquiera de los dos siguientes: a) Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) no hormonal o un sistema intrauterino (SIU) no hormonal; b) Métodos anticonceptivos de barrera: preservativo o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida; C. Abstinencia total (Cuando está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables);
8. (Continuación del # 7): o d) Esterilización masculina/femenina. (Esterilización: la paciente se sometió a una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento. Esterilización de la pareja masculina (con la correspondiente documentación posvasectomía de la ausencia de espermatozoides en el eyaculado). [Para los pacientes femeninos del estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de ese paciente.]).
9. (Continuación del n.° 8): Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o se han sometido a una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de la aleatorización. En el caso de la ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por la evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.
10. Pacientes masculinos cuya(s) pareja(s) sexual(es) sean WOCBP que no estén dispuestos a usar un método anticonceptivo adecuado, durante el estudio y durante los 6 meses posteriores al final del tratamiento (Los pacientes masculinos deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos (doble barrera) (p. ej., gel espermicida más condón) durante toda la duración del estudio, y continuar usando anticonceptivos y abstenerse de engendrar un hijo durante los 6 meses posteriores al fármaco del estudio. Los hombres vasectomizados también deben usar un condón, así como durante las relaciones sexuales con una pareja masculina para evitar la administración del tratamiento del estudio a través del líquido seminal).
11. Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.
12. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a LDE 225 o Everolimus en el estudio u otros análogos de rapamicina (p. sirolimús, temsirolimus).
13. Pacientes que estén recibiendo tratamiento con medicamentos que se sabe que son inhibidores o inductores moderados y fuertes de CYP3A4/5 o medicamentos metabolizados por CYP2B6 o CYP2C9 que tienen un índice terapéutico estrecho y que no se pueden suspender antes de comenzar el tratamiento con LDE225. Los medicamentos que son inhibidores potentes de CYP3A4/5 deben interrumpirse al menos 7 días y los inductores potentes de CYP3A/5 durante al menos 2 semanas antes de comenzar el tratamiento con LDE225.
14. Los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores o inductores de CYP 450 3A4 no son elegibles.
15. Los pacientes que tienen trastornos neuromusculares (p. miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica y atrofia muscular espinal) o están en tratamiento concomitante con fármacos que se sabe que causan rabdomiólisis, como los inhibidores de la HMG CoA (estatinas), clofibrato y gemfibrozilo, y que no pueden suspenderse al menos 2 semanas antes de comenzar el tratamiento con LDE225. También deben excluirse los pacientes que planean embarcarse en un nuevo régimen de ejercicio extenuante después del inicio del tratamiento del estudio. Durante el tratamiento con LDE225, se deben evitar las actividades musculares, como el ejercicio extenuante, que pueden provocar aumentos significativos en los niveles plasmáticos de CK.
16. Condición médica concurrente que requiere el uso de medicamentos inmunosupresores o dosis inmunosupresoras de corticosteroides tópicos sistémicos o absorbibles (dosis superiores a 10 mg/día de prednisona o equivalente). Se pueden continuar los corticosteroides inhalados o intranasales (con absorción sistémica mínima). Se permiten las inyecciones de esteroides intraarticulares no absorbidos. La excepción al uso de esteroides es el tratamiento de eventos adversos graves (SAE) como la neumonitis y la prevención de la emesis.
17. Antecedentes conocidos de seropositividad al VIH.
18. Pacientes que hayan recibido vacunas vivas atenuadas dentro de la semana del inicio de everolimus y durante el estudio.
19. Deterioro de la función cardíaca o enfermedad cardíaca clínicamente significativa, incluyendo cualquiera de los siguientes: a) Angina de pecho dentro de los 3 meses; b) Infarto agudo de miocardio dentro de los 3 meses; c) QTcF superior a 450 mseg para hombres y mayor a 470 mseg para mujeres en el electrocardiograma (ECG) de detección; d) Antecedentes médicos de anomalías ECG clínicamente significativas o antecedentes familiares de síndrome del intervalo QT prolongado; e) Otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa (p. insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión no controlada, antecedentes de hipertensión lábil o antecedentes de cumplimiento deficiente de un régimen antihipertensivo).
20. Todos los pacientes que se sabe que son positivos para la hepatitis B serán excluidos del estudio, y aquellos con alto riesgo de infección por hepatitis B serán evaluados.