LDE225 + Everolimus i avanceret gastroøsofagealt adenokarcinom

Inklusionskriterier:

1. Patienterne skal have histologisk eller cytologisk bekræftet adenocarcinom i spiserøret, gastroøsofageal forbindelse eller mave, som er Gli-1-positiv (mærkningsindeks [LI] større end eller lig med 5%). Testning skal udføres i et CLIA-certificeret laboratorium. Patienterne skal have en arkivtumorprøve for at lette denne testning.
2. Patienter skal have et inoperabelt lokalt fremskredent eller metastatisk adenokarcinom.
3. Patienter, der accepterer det valgfrie biomarkørstudie i ekspansionsfasen, behøver kun at have en tilgængelig primær tumor. (Valgfrie biomarkørundersøgelser vil kun blive udført på op til 18 patienter i ekspansionsfasen.)
4. Patienten skal have modtaget mindst én og ikke mere end to tidligere systemiske behandlinger for metastatisk cancer.
5. Patienter, hvis spiserørs- eller GEJ-cancer er blevet metastatisk eller ikke-opererbar lokalt fremskreden inden for 6 måneder efter afsluttet endelig behandling for lokaliseret eller lokalt fremskreden cancer, kan anses for at have modtaget én behandlingslinje for fremskreden cancer.
6. Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som er større end 20 mm med konventionelle teknikker eller som større end 10 mm med spiral CT-scanning.
7. Mandlige eller kvindelige patienter over eller lig med 18 år.
8. ECOG-ydeevnestatus mindre end 2.
9. Patienter skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor: leukocytter større end 3.000/mcL; absolut neutrofiltal større end 1.500/mcL; blodplader større end 100.000/mcL; Hæmoglobin (Hgb) større end eller lig med 9 g/dL (transfusioner er tilladt); total bilirubin inden for normale institutionelle grænser; AST(SGOT)/ALT(SGPT) mindre end 2,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) eller mindre end eller lig med 5 x institutionel ULN, hvis levermetastaser er til stede; Serumkreatinin mindre end eller lig med 1,5 x ULN eller 24-timers clearance større end eller lig med 50 ml/min; Plasma kreatin phosphokinase (CK) mindre end 1,5 x ULN; INR mindre end eller lig med 2; Fastende serumkolesterol er mindre end eller lig med 300 mg/dL ELLER mindre end eller lig med 7,75 mmol/L OG fastende triglycerider mindre end eller lig med 2,5 x ULN.
10. Patienten skal være i stand til at sluge og beholde oral medicin.
11. Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal bruge to former for prævention (ikke-hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart og for varigheden af ​​undersøgelsesdeltagelsen og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
12. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Underskrevet informeret samtykke vil blive indhentet forud for eventuelle screeningsprocedurer.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter, der i øjeblikket modtager anticancerbehandlinger, eller som har modtaget anticancerterapier inden for 4 uger efter starten af ​​Everolimus og LDE225 (inklusive kemoterapi, strålebehandling, antistofbaseret behandling osv.).
2. Ukontrolleret diabetes mellitus som defineret ved HbA1c større end 8 % trods tilstrækkelig behandling. Patienter med en kendt anamnese med nedsat fastende glukose eller diabetes mellitus (DM) kan inkluderes, men blodsukker og antidiabetisk behandling skal overvåges nøje under hele forsøget og justeres efter behov.
3. Patienter med alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande såsom: a) ustabil angina pectoris, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, myokardieinfarkt mindre end eller lig med 6 måneder før start af Everolimus, alvorlig ukontrolleret hjertearytmi eller enhver anden klinisk signifikant hjertesygdom; b) symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens af New York Heart Association klasse III eller IV; c) aktiv (akut eller kronisk) eller ukontrolleret alvorlig infektion, leversygdom såsom cirrhose, dekompenseret leversygdom og kronisk hepatitis (dvs. kvantificerbart HBV-DNA og/eller positivt HbsAg, kvantificerbart HCV-RNA); d) kendt alvorligt nedsat lungefunktion (spirometri og DLCO 50 % eller mindre af normal og O2-mætning 88 % eller mindre i hvile på rumluft); e) aktiv, blødende diatese.
4. Patienter, der har en historie med en anden primær malignitet, med undtagelse af: non-melanom hudkræft og carcinom in situ i livmoderhalsen, livmoderen eller brystet, hvorfra patienten har været sygdomsfri i mere end eller lig med 3 år.
5. Patienter med en historie med manglende overholdelse af medicinske regimer, eller som anses for potentielt upålidelige eller vil ikke være i stand til at fuldføre hele undersøgelsen.
6. Gravide eller ammende (ammende) kvinder.
7. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, skal bruge yderst effektive præventionsmetoder under undersøgelsen og 6 måneder efter. Hormonelle præventionsmetoder (f. orale, injicerede, implanterede) er ikke tilladt, da det ikke kan udelukkes, at undersøgelsesmidlet nedsætter effektiviteten af ​​hormonel prævention. Meget effektive præventionsmetoder omfatter en kombination af to af følgende: a) Anbringelse af en ikke-hormonal intrauterin enhed (IUD) eller et ikke-hormonalt intrauterint system (IUS); b) Barriere-præventionsmetoder: kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille; c. Total afholdenhed (Når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.);
8. (Fortsat fra #7): eller d) Han-/hunsterilisering. (Sterilisering: Patienten har haft kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling. I tilfælde af ooforektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet. Sterilisering af mandlig partner (med passende post-vasektomi dokumentation for fravær af sæd i ejakulatet). [For kvindelige undersøgelsespatienter bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for den pågældende patient.]).
9. (Fortsat fra #8): Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f.eks. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering mindst seks uger før randomisering. I tilfælde af ooforektomi alene anses kvinden for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktionsstatus er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.
10. Mandlige patienter, hvis seksuelle partner(e) er WOCBP, som ikke er villige til at bruge tilstrækkelig prævention, under undersøgelsen og i 6 måneder efter afslutningen af ​​behandlingen (mandlige patienter skal bruge højeffektive (dobbeltbarriere) præventionsmetoder (f.eks. sæddræbende gel) plus kondom) i hele undersøgelsens varighed, og fortsætte med at bruge prævention og undlade at blive far til et barn i 6 måneder efter undersøgelseslægemidlet. Et kondom skal også bruges af vasektomerede mænd såvel som under samleje med en mandlig partner for at forhindre levering af undersøgelsesbehandlingen via sædvæske.).
11. Patienter med kendte hjernemetastaser bør udelukkes fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, som ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger.
12. Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som LDE 225 eller Everolimus i undersøgelsen eller andre rapamycinanaloger (f.eks. sirolimus, temsirolimus).
13. Patienter, der modtager behandling med medicin, der vides at være moderate og stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4/5 eller lægemidler metaboliseret af CYP2B6 eller CYP2C9, som har et snævert terapeutisk indeks, og som ikke kan seponeres, før behandling med LDE225 påbegyndes. Medicin, der er stærke CYP3A4/5-hæmmere, bør seponeres i mindst 7 dage og stærke CYP3A/5-inducere i mindst 2 uger før påbegyndelse af behandling med LDE225.
14. Patienter, der får medicin eller stoffer, der er inhibitorer eller inducere af CYP 450 3A4, er ikke kvalificerede.
15. Patienter, der har neuromuskulære lidelser (f. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose og spinal muskelatrofi) eller er i samtidig behandling med lægemidler, der er anerkendt for at forårsage rhabdomyolyse, såsom HMG CoA-hæmmere (statiner), clofibrat og gemfibrozil, og som ikke kan seponeres i mindst 2 uger før LDE225-behandling påbegyndes. Patienter, der planlægger at påbegynde et nyt anstrengende træningsregime efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, bør også udelukkes. Muskelaktiviteter, såsom anstrengende træning, der kan resultere i signifikante stigninger i plasma CK-niveauer, bør undgås under behandling med LDE225.
16. Samtidig medicinsk tilstand, der kræver brug af immunsuppressive medicin eller immunsuppressive doser af systemiske eller absorberbare topiske kortikosteroider (doser større end 10 mg/dag prednison eller tilsvarende). Inhalerede eller intranasale kortikosteroider (med minimal systemisk absorption) kan fortsættes. Ikke-absorberede intraartikulære steroidinjektioner er tilladt. Undtagelsen fra brugen af ​​steroider er behandlingen af ​​alvorlige bivirkninger (SAE) såsom lungebetændelse og forebyggelse af emesis.
17. Kendt historie med HIV seropositivitet.
18. Patienter, der har modtaget levende svækkede vacciner inden for 1 uge efter start af Everolimus og under undersøgelsen.
19. Nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikant hjertesygdom, herunder en af ​​følgende: a) Angina pectoris inden for 3 måneder; b) Akut myokardieinfarkt inden for 3 måneder; c) QTcF større end 450 msek for mænd og mere end 470 msek for kvinder på screening-elektrokardiogrammet (EKG); d) En tidligere sygehistorie med klinisk signifikante EKG-abnormiteter eller en familiehistorie med forlænget QT-intervalsyndrom; e) Anden klinisk signifikant hjertesygdom (f.eks. kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, anamnese med labil hypertension eller historie med dårlig overensstemmelse med et antihypertensivt regime).
20. Alle patienter, der vides at være positive for hepatitis B, vil blive udelukket fra undersøgelsen, og patienter med høj risiko for hepatitis B-infektion vil blive screenet.