LDE225 + Everolimus u pokročilého gastroezofageálního adenokarcinomu

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený adenokarcinom jícnu, gastroezofageální junkce nebo žaludku, který je Gli-1 pozitivní (index značení [LI] větší nebo roven 5 %). Testování se provádí v certifikované laboratoři CLIA. Pro usnadnění tohoto testování musí mít pacienti archivní vzorek nádoru.
2. Pacienti musí mít neresekabilní lokálně pokročilý nebo metastazující adenokarcinom.
3. Pacienti, kteří souhlasí s volitelnou studií biomarkerů v expanzní fázi, potřebují mít pouze dostupný primární nádor. (Volitelné studie biomarkerů budou provedeny až u 18 pacientů pouze ve fázi expanze.)
4. Pacient musí podstoupit alespoň jednu a ne více než dvě předchozí systémové terapie pro metastatický karcinom.
5. Pacienti, jejichž karcinom jícnu nebo GEJ se stal metastatickým nebo neresekovatelným lokálně pokročilým do 6 měsíců od dokončení definitivní terapie pro lokalizovaný nebo lokálně pokročilý karcinom, lze považovat za pacienty, kteří podstoupili jednu linii terapie pokročilého karcinomu.
6. Pacienti musí mít měřitelné onemocnění definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat u neuzlových lézí a krátká osa u lézí uzlin), větší než 20 mm konvenčními technikami nebo jako větší než 10 mm se spirálním CT skenem.
7. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví starší nebo rovnající se 18 letům.
8. Stav výkonu ECOG nižší než 2.
9. Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže: leukocyty vyšší než 3 000/mcL; absolutní počet neutrofilů vyšší než 1 500/mcL; krevní destičky větší než 100 000/mcl; Hemoglobin (Hgb) vyšší nebo rovný 9 g/dl (transfuze jsou povoleny); celkový bilirubin v rámci normálních ústavních limitů; AST(SGOT)/ALT(SGPT) nižší než 2,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN) nebo menší nebo rovný 5 x ústavní ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy; Sérový kreatinin nižší nebo roven 1,5 x ULN nebo 24hodinová clearance větší nebo rovna 50 ml/min; Plazmatická kreatinfosfokináza (CK) nižší než 1,5 x ULN; INR menší nebo rovno 2; Sérový cholesterol nalačno nižší nebo rovný 300 mg/dl NEBO nižší nebo rovný 7,75 mmol/L A triglyceridy nalačno nižší nebo rovné 2,5 x ULN.
10. Pacient by měl být schopen polykat a uchovávat perorální léky.
11. Ženy ve fertilním věku a muži musí před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii a 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby používat dvě formy antikoncepce (nehormonální nebo bariérovou metodu antikoncepce; abstinenci).
12. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Před jakýmkoliv screeningovým postupem bude získán podepsaný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti, kteří v současné době dostávají protinádorovou léčbu nebo kteří podstoupili protinádorovou léčbu do 4 týdnů od zahájení léčby Everolimusem a LDE225 (včetně chemoterapie, radiační terapie, terapie založené na protilátkách atd.).
2. Nekontrolovaný diabetes mellitus definovaný HbA1c vyšší než 8 % navzdory adekvátní léčbě. Mohou být zahrnuti pacienti se známou anamnézou poruchy glykémie nalačno nebo diabetes mellitus (DM), avšak glykémie a antidiabetická léčba musí být během studie pečlivě sledovány a podle potřeby upraveny.
3. Pacienti, kteří mají jakékoli závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy, jako jsou: a) nestabilní angina pectoris, symptomatické městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu méně než nebo rovný 6 měsícům před zahájením léčby Everolimem, závažná nekontrolovaná srdeční arytmie nebo jakákoli jiná klinicky významná srdeční onemocnění; b) symptomatické městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV New York Heart Association; c) aktivní (akutní nebo chronická) nebo nekontrolovaná závažná infekce, onemocnění jater, jako je cirhóza, dekompenzované onemocnění jater a chronická hepatitida (tj. kvantifikovatelná HBV-DNA a/nebo pozitivní HbsAg, kvantifikovatelná HCV-RNA); d) známá vážně poškozená funkce plic (spirometrie a DLCO 50 % nebo méně normální hodnoty a saturace O2 88 % nebo méně v klidu na vzduchu v místnosti); e) aktivní, krvácející diatéza.
4. Pacienti, kteří mají v anamnéze jinou primární malignitu, s výjimkou: nemelanomového karcinomu kůže a karcinomu in situ děložního čípku, dělohy nebo prsu, u kterých je pacient bez onemocnění po dobu delší nebo rovnající se 3 letům.
5. Pacienti s anamnézou nedodržování léčebných režimů nebo kteří jsou považováni za potenciálně nespolehlivé nebo nebudou schopni dokončit celou studii.
6. Těhotné nebo kojící (kojící) ženy.
7. Ženy ve fertilním věku (WOCBP), definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, musí během studie a 6 měsíců po ní používat vysoce účinné metody antikoncepce. Hormonální antikoncepce (např. perorální, injekční, implantovaná) nejsou povoleny, protože nelze vyloučit, že zkoumaný lék snižuje účinnost hormonální antikoncepce. Vysoce účinné metody antikoncepce zahrnují kombinaci libovolných dvou z následujících: a) Zavedení nehormonálního nitroděložního tělíska (IUD) nebo nehormonálního nitroděložního systému (IUS); b) Bariérové ​​metody antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem; C. Úplná abstinence (Pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.);
8. (Pokračování od č. 7): nebo d) Mužská/ženská sterilizace. (Sterilizace: Pacient podstoupil chirurgickou bilaterální ooforektomii (s hysterektomií nebo bez ní) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před užitím studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny. Sterilizace mužského partnera (s příslušnou dokumentací po vazektomii nepřítomnosti spermií v ejakulátu). [U pacientek ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem tohoto pacienta.]).
9. (Pokračování od č. 8): Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nejsou ve fertilním věku, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s vhodným klinickým profilem (např. odpovídající věku, vazomotorické symptomy v anamnéze) nebo podstoupily chirurgickou bilaterální ooforektomii (s hysterektomií nebo bez ní) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před randomizací. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět.
10. Mužští pacienti, jejichž sexuálním partnerem (partnery) jsou WOCBP, kteří nejsou ochotni používat vhodnou antikoncepci, během studie a 6 měsíců po ukončení léčby (muži musí používat vysoce účinné (dvojité bariérové) metody antikoncepce (např. plus kondom) po celou dobu trvání studie a pokračování v používání antikoncepce a zdržení se zplodit dítě po dobu 6 měsíců po studovaném léku. Kondom musí používat i muži po vasektomii a také při styku s mužským partnerem, aby se zabránilo aplikaci studijní léčby prostřednictvím semenné tekutiny.).
11. Pacienti se známými mozkovými metastázami by měli být z této klinické studie vyloučeni pro jejich špatnou prognózu a protože se u nich často vyvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod.
12. Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako LDE 225 nebo Everolimus ve studii nebo jiným analogům rapamycinu (např. sirolimus, temsirolimus).
13. Pacienti, kteří dostávají léčbu léky, o nichž je známo, že jsou středně silnými a silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4/5 nebo léky metabolizovanými CYP2B6 nebo CYP2C9, které mají úzký terapeutický index a které nelze před zahájením léčby LDE225 vysadit. Léky, které jsou silnými inhibitory CYP3A4/5, by měly být vysazeny alespoň 7 dní a silné induktory CYP3A/5 alespoň 2 týdny před zahájením léčby LDE225.
14. Pacienti užívající jakékoli léky nebo látky, které jsou inhibitory nebo induktory CYP 450 3A4, nejsou způsobilí.
15. Pacienti s neuromuskulárními poruchami (např. zánětlivé myopatie, svalová dystrofie, amyotrofická laterální skleróza a spinální svalová atrofie) nebo jsou souběžně léčeni léky, o kterých je známo, že způsobují rhabdomyolýzu, jako jsou inhibitory HMG CoA (statiny), klofibrát a gemfibrozil, a které nelze přerušit alespoň 2 týdny před zahájením léčby LDE225. Pacienti, kteří plánují zahájit nový režim usilovného cvičení po zahájení studijní léčby, by měli být také vyloučeni. Během léčby LDE225 je třeba se vyvarovat svalových aktivit, jako je namáhavé cvičení, které mohou vést k významnému zvýšení hladin CK v plazmě.
16. Současný zdravotní stav vyžadující použití imunosupresivních léků nebo imunosupresivních dávek systémových nebo absorbovatelných topických kortikosteroidů (dávky vyšší než 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu). Je možné pokračovat v podávání inhalačních nebo intranazálních kortikosteroidů (s minimální systémovou absorpcí). Neabsorbované intraartikulární steroidní injekce jsou povoleny. Výjimkou z použití steroidů je léčba závažných nežádoucích příhod (SAE), jako je pneumonitida, a prevence zvracení.
17. Známá anamnéza séropozitivity HIV.
18. Pacienti, kteří dostali živé atenuované vakcíny do 1 týdne od zahájení podávání Everolimu a během studie.
19. Porucha srdeční funkce nebo klinicky významné onemocnění srdce, včetně kteréhokoli z následujících: a) Angina pectoris do 3 měsíců; b) Akutní infarkt myokardu do 3 měsíců; c) QTcF větší než 450 ms pro muže a větší než 470 ms pro ženy na screeningovém elektrokardiogramu (EKG); d) Anamnéza klinicky významných abnormalit EKG nebo rodinná anamnéza syndromu prodlouženého QT intervalu; e) Jiné klinicky významné onemocnění srdce (např. městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, labilní hypertenze v anamnéze nebo špatná compliance s antihypertenzním režimem v anamnéze).
20. Všichni pacienti, o kterých je známo, že jsou pozitivní na hepatitidu B, budou ze studie vyloučeni a pacienti s vysokým rizikem infekce hepatitidou B budou podrobeni screeningu.