LDE225 + эверолимус при распространенной гастроэзофагеальной аденокарциноме

Критерии включения:

1. У пациентов должна быть гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома пищевода, желудочно-пищеводного перехода или желудка, положительная по Gli-1 (индекс мечения [LI] больше или равен 5%). Тестирование должно проводиться в лаборатории, сертифицированной CLIA. Пациенты должны иметь архивный образец опухоли, чтобы облегчить это тестирование.
2. У пациентов должна быть нерезектабельная местно-распространенная или метастатическая аденокарцинома.
3. Пациенты, соглашающиеся на дополнительное исследование биомаркеров в фазе расширения, должны иметь только доступную первичную опухоль. (Дополнительные исследования биомаркеров будут проводиться у 18 пациентов только в фазе расширения).
4. Пациент должен получить по крайней мере одну и не более двух предшествующих системных терапий по поводу метастатического рака.
5. Пациентов, у которых рак пищевода или пищеводно-пищеводно-желудочного соединения стал метастатическим или нерезектабельным местно-распространенным в течение 6 месяцев после завершения радикальной терапии локализованного или местно-распространенного рака, можно считать получившими одну линию терапии распространенного рака.
6. Пациенты должны иметь измеримое заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить, по крайней мере, в одном измерении (наибольший диаметр должен быть зарегистрирован для неузловых поражений и короткая ось для узловых поражений) более 20 мм с помощью обычных методов или как более 10 мм при спиральной КТ.
7. Пациенты мужского или женского пола старше или равны 18 лет.
8. Состояние работоспособности по ECOG менее 2.
9. Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже: лейкоциты выше 3000/мкл; абсолютное количество нейтрофилов более 1500/мкл; тромбоциты более 100 000/мкл; Гемоглобин (Hgb) больше или равен 9 г/дл (переливания разрешены); общий билирубин в пределах нормы; АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) менее чем в 2,5 раза превышает установленную верхнюю границу нормы (ВГН) или меньше или равен 5-кратной установленной ВГН, если присутствуют метастазы в печени; креатинин сыворотки меньше или равен 1,5 x ULN или 24-часовой клиренс больше или равен 50 мл/мин; Плазменная креатинфосфокиназа (КК) менее 1,5 х ВГН; МНО меньше или равно 2; Холестерин сыворотки натощак меньше или равен 300 мг/дл ИЛИ меньше или равен 7,75 ммоль/л И триглицериды натощак меньше или равен 2,5 x ULN.
10. Пациент должен быть в состоянии глотать и удерживать пероральные лекарства.
11. Женщины детородного возраста и мужчины должны использовать две формы контрацепции (негормональный или барьерный метод контроля рождаемости; воздержание) до включения в исследование и в течение всего периода участия в нем, а также в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
12. Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия. Подписанное информированное согласие будет получено до любых процедур скрининга.

Критерий исключения:

1. Пациенты, получающие противораковую терапию в настоящее время или получавшие противораковую терапию в течение 4 недель после начала приема эверолимуса и LDE225 (включая химиотерапию, лучевую терапию, терапию на основе антител и т. д.).
2. Неконтролируемый сахарный диабет, определяемый уровнем HbA1c более 8%, несмотря на адекватную терапию. Пациенты с известными нарушениями уровня глюкозы натощак или сахарным диабетом (СД) в анамнезе могут быть включены, однако уровень глюкозы в крови и противодиабетическое лечение необходимо тщательно контролировать на протяжении всего исследования и при необходимости корректировать.
3. Пациенты с любыми тяжелыми и/или неконтролируемыми заболеваниями, такими как: а) нестабильная стенокардия, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда менее чем за 6 месяцев до начала приема эверолимуса, серьезная неконтролируемая сердечная аритмия или любые другие клинически значимые сердечная болезнь; б) симптоматическая застойная сердечная недостаточность класса III или IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации; в) активная (острая или хроническая) или неконтролируемая тяжелая инфекция, заболевание печени, такое как цирроз, декомпенсированное заболевание печени и хронический гепатит (т. поддающаяся количественному определению ДНК ВГВ и/или положительный HbsAg, поддающаяся количественному определению РНК ВГС); г) известное тяжелое нарушение функции легких (спирометрия и DLCO 50 % или менее от нормы и сатурация O2 88 % или менее в состоянии покоя на комнатном воздухе); д) активный геморрагический диатез.
4. Пациенты, которые имеют в анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением: немеланомного рака кожи и карциномы in situ шейки матки, матки или молочной железы, от которых у пациента не было заболевания в течение более или равного 3 годам.
5. Пациенты с историей несоблюдения медицинских режимов или которые считаются потенциально ненадежными или не смогут завершить все исследование.
6. Беременные или кормящие (кормящие) женщины.
7. Женщины детородного возраста (WOCBP), определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время исследования и в течение 6 месяцев после него. Гормональные методы контрацепции (например, пероральные, инъекционные, имплантированные) не допускаются, так как нельзя исключить, что исследуемый препарат снижает эффективность гормональной контрацепции. К высокоэффективным методам контрацепции относится комбинация любых двух из следующих: а) установка негормональной внутриматочной спирали (ВМС) или негормональной внутриматочной системы (ВМС); б) Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием; в. Полное воздержание (когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.);
8. (Продолжение № 7): или d) Стерилизация мужчин и женщин. (Стерилизация: пациентка перенесла хирургическую двустороннюю овариэктомию (с гистерэктомией или без нее) или перевязку маточных труб не менее чем за шесть недель до начала приема исследуемого препарата. В случае только овариэктомии, только тогда, когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов. Стерилизация партнера-мужчины (с соответствующей послевазэктомической документацией об отсутствии сперматозоидов в эякуляте). [Для пациентов-женщин в исследовании партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого пациента.]).
9. (Продолжение с № 8): Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них была естественная (спонтанная) аменорея в течение 12 месяцев с соответствующим клиническим профилем (например, соответствует возрасту, наличие вазомоторных симптомов в анамнезе) или перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию (с гистерэктомией или без нее) или перевязку маточных труб не менее чем за шесть недель до рандомизации. В случае одной только овариэктомии только тогда, когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению.
10. Пациенты мужского пола, чьи половые партнеры являются WOCBP, которые не желают использовать адекватную контрацепцию во время исследования и в течение 6 месяцев после окончания лечения (пациенты мужского пола должны использовать высокоэффективные (двойные барьерные) методы контрацепции (например, спермицидный гель). плюс презерватив) в течение всего периода исследования, продолжая использовать средства контрацепции и воздерживаться от отцовства в течение 6 месяцев после приема исследуемого препарата. Презерватив необходимо использовать также мужчинам, подвергшимся вазэктомии, а также во время полового акта с партнером-мужчиной, чтобы предотвратить введение исследуемого препарата через семенную жидкость.
11. Пациенты с известными метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая затрудняет оценку неврологических и других нежелательных явлений.
12. История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу ЛДЭ 225 или эверолимусу в исследовании или другим аналогам рапамицина (например, сиролимус, темсиролимус).
13. Пациенты, получающие лечение препаратами, которые, как известно, являются умеренными и сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4/5, или препараты, метаболизирующиеся CYP2B6 или CYP2C9, которые имеют узкий терапевтический диапазон и которые нельзя отменить до начала лечения LDE225. Лекарства, которые являются сильными ингибиторами CYP3A4/5, должны быть прекращены по крайней мере за 7 дней, а сильные индукторы CYP3A/5 - по крайней мере за 2 недели до начала лечения LDE225.
14. Пациенты, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются ингибиторами или индукторами CYP 450 3A4, не соответствуют требованиям.
15. Пациенты с нервно-мышечными расстройствами (например, воспалительные миопатии, мышечная дистрофия, боковой амиотрофический склероз и спинальная мышечная атрофия) или получают сопутствующее лечение препаратами, вызывающими рабдомиолиз, такими как ингибиторы ГМГ-КоА (статины), клофибрат и гемфиброзил, и прием которых нельзя отменить в течение как минимум 2 недель до начала лечения LDE225. Пациентов, которые планируют приступить к новому режиму интенсивных физических упражнений после начала исследуемого лечения, также следует исключить. Во время лечения LDE225 следует избегать мышечной активности, такой как напряженные упражнения, которые могут привести к значительному увеличению уровня КК в плазме.
16. Сопутствующее заболевание, требующее применения иммуносупрессивных препаратов или иммуносупрессивных доз системных или абсорбируемых местных кортикостероидов (дозы преднизолона более 10 мг/день или его эквивалент). Ингаляционные или интраназальные кортикостероиды (с минимальной системной абсорбцией) могут быть продолжены. Допускаются внутрисуставные инъекции невсасывающихся стероидов. Исключением для использования стероидов является лечение серьезных нежелательных явлений (СНЯ), таких как пневмонит, и профилактика рвоты.
17. Известный анамнез серопозитивности к ВИЧ.
18. Пациенты, получившие живые аттенуированные вакцины в течение 1 недели после начала приема эверолимуса и во время исследования.
19. Нарушение функции сердца или клинически значимое заболевание сердца, включая любое из следующего: а) стенокардия в течение 3 месяцев; б) острый инфаркт миокарда в течение 3 мес; в) QTcF более 450 мс у мужчин и более 470 мс у женщин на скрининговой электрокардиограмме (ЭКГ); г) клинически значимые отклонения ЭКГ в анамнезе или семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT; e) другие клинически значимые заболевания сердца (например, застойная сердечная недостаточность, неконтролируемая артериальная гипертензия, лабильная артериальная гипертензия в анамнезе или несоблюдение антигипертензивного режима в анамнезе).
20. Все пациенты с положительным результатом на гепатит В будут исключены из исследования, а лица с высоким риском заражения гепатитом В будут подвергнуты скринингу.