LDE225 + Everolimus bij gevorderd gastro-oesofageaal adenocarcinoom

Inclusiecriteria:

1. Patiënten moeten een histologisch of cytologisch bevestigd adenocarcinoom van de slokdarm, gastro-oesofageale overgang of maag hebben dat Gli-1-positief is (labelingindex [LI] groter dan of gelijk aan 5%). De tests moeten worden uitgevoerd in een CLIA-gecertificeerd laboratorium. De patiënten moeten een gearchiveerd tumormonster hebben om dit testen te vergemakkelijken.
2. Patiënten moeten een inoperabel lokaal gevorderd of gemetastaseerd adenocarcinoom hebben.
3. Patiënten die akkoord gaan met de optionele biomarkerstudie in de uitbreidingsfase hoeven alleen een toegankelijke primaire tumor te hebben. (Alleen in de uitbreidingsfase zullen optionele biomarkeronderzoeken worden uitgevoerd bij maximaal 18 patiënten.)
4. De patiënt moet ten minste één en niet meer dan twee eerdere systemische therapieën voor gemetastaseerde kanker hebben gekregen.
5. Patiënten bij wie de slokdarm- of GEJ-kanker gemetastaseerd of inoperabel lokaal gevorderd is binnen 6 maanden na voltooiing van de definitieve therapie voor gelokaliseerde of lokaal gevorderde kanker, kunnen worden beschouwd als patiënten die één therapielijn voor gevorderde kanker hebben gekregen.
6. Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter die moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) groter dan 20 mm met conventionele technieken of zo groter dan 10 mm met spiraal CT-scan.
7. Mannelijke of vrouwelijke patiënten ouder dan of gelijk aan 18 jaar.
8. ECOG-prestatiestatus minder dan 2.
9. Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd: leukocyten groter dan 3.000/mcl; absoluut aantal neutrofielen groter dan 1.500/mcl; bloedplaatjes groter dan 100.000/mcl; Hemoglobine (Hgb) hoger dan of gelijk aan 9 g/dL (transfusies zijn toegestaan); totaal bilirubine binnen normale institutionele grenzen; AST(SGOT)/ALT(SGPT) minder dan 2,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) of minder dan of gelijk aan 5 x institutionele ULN als levermetastasen aanwezig zijn; Serumcreatinine lager dan of gelijk aan 1,5 x ULN of 24-uurs klaring hoger dan of gelijk aan 50 ml/min; Plasmacreatinefosfokinase (CK) minder dan 1,5 x ULN; INR kleiner dan of gelijk aan 2; Nuchter serumcholesterol lager dan of gelijk aan 300 mg/dL OF lager dan of gelijk aan 7,75 mmol/L EN nuchtere triglyceriden lager dan of gelijk aan 2,5 x ULN.
10. De patiënt moet orale medicatie kunnen slikken en vasthouden.
11. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten twee vormen van anticonceptie gebruiken (niet-hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan de studie en voor de duur van deelname aan de studie en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling.
12. Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen. Voorafgaand aan eventuele screeningprocedures zal een ondertekende geïnformeerde toestemming worden verkregen.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten die momenteel antikankertherapieën krijgen of die antikankertherapieën hebben gekregen binnen 4 weken na de start van Everolimus en LDE225 (inclusief chemotherapie, bestralingstherapie, op antilichamen gebaseerde therapie, enz.).
2. Ongecontroleerde diabetes mellitus zoals gedefinieerd door HbA1c hoger dan 8% ondanks adequate therapie. Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van gestoorde nuchtere glucose of diabetes mellitus (DM) kunnen worden geïncludeerd, maar de bloedglucose en antidiabetische behandeling moeten tijdens het onderzoek nauwlettend worden gevolgd en indien nodig worden aangepast.
3. Patiënten met ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen zoals: a) onstabiele angina pectoris, symptomatisch congestief hartfalen, myocardinfarct minder dan of gelijk aan 6 maanden voor aanvang van Everolimus, ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen of enige andere klinisch significante aandoening. hartziekte; b) symptomatisch congestief hartfalen van New York Heart Association klasse III of IV; c) actieve (acute of chronische) of ongecontroleerde ernstige infectie, leverziekte zoals cirrose, gedecompenseerde leverziekte en chronische hepatitis (d.w.z. kwantificeerbaar HBV-DNA en/of positief HbsAg, kwantificeerbaar HCV-RNA); d) bekende ernstig gestoorde longfunctie (spirometrie en DLCO 50% of minder van normaal en O2-verzadiging 88% of minder in rust op kamerlucht); e) actieve, bloedende diathese.
4. Patiënten met een voorgeschiedenis van een andere primaire maligniteit, met uitzondering van: niet-melanoom huidkanker en carcinoom in situ van de cervix, baarmoeder of borst waarvan de patiënt langer dan of gelijk aan 3 jaar ziektevrij is.
5. Patiënten met een voorgeschiedenis van niet-naleving van medische regimes of die als mogelijk onbetrouwbaar worden beschouwd of die niet in staat zullen zijn om de volledige studie af te ronden.
6. Zwangere of zogende (zogende) vrouwen.
7. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP), gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, moeten tijdens het onderzoek en 6 maanden daarna zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken. Hormonale anticonceptiemethoden (bijv. oraal, geïnjecteerd, geïmplanteerd) zijn niet toegestaan ​​omdat niet kan worden uitgesloten dat het onderzoeksgeneesmiddel de effectiviteit van hormonale anticonceptie vermindert. Zeer effectieve anticonceptiemethoden omvatten een combinatie van twee van de volgende: a) Plaatsing van een niet-hormonaal intra-uterien apparaat (IUD) of niet-hormonaal intra-uterien systeem (IUS); b) Barrièremethoden van anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil; C. Totale onthouding (wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.);
8. (Vervolg van # 7): of d) Mannelijke/vrouwelijke sterilisatie. (Sterilisatie: Patiënt heeft chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders ondergaan ten minste zes weken voordat hij de studiebehandeling kreeg. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek. Sterilisatie van mannelijke partner (met de juiste documentatie na vasectomie van de afwezigheid van sperma in het ejaculaat). [Voor vrouwelijke studiepatiënten moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner zijn voor die patiënt.]).
9. (Vervolg van #8): Vrouwen worden beschouwd als postmenopauzaal en niet in de vruchtbare leeftijd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders hebben ondergaan ten minste zes weken voorafgaand aan randomisatie. Alleen in het geval van een ovariëctomie wordt de vrouw alleen beschouwd als niet in de vruchtbare leeftijd als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek.
10. Mannelijke patiënten van wie de seksuele partner(s) WOCBP zijn die niet bereid zijn om adequate anticonceptie te gebruiken, tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden na het einde van de behandeling (mannelijke patiënten moeten zeer effectieve (dubbele barrière) anticonceptiemethoden gebruiken (bijv. zaaddodende gel plus condoom) voor de gehele duur van het onderzoek, en doorgaan met het gebruik van anticonceptie en geen kind verwekken gedurende 6 maanden na het onderzoeksgeneesmiddel. Een condoom moet ook worden gebruikt door mannen die een vasectomie hebben ondergaan en tijdens geslachtsgemeenschap met een mannelijke partner om toediening van de onderzoeksbehandeling via zaadvloeistof te voorkomen.).
11. Patiënten met bekende hersenmetastasen moeten worden uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verwarren.
12. Voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als LDE 225 of Everolimus in de studie of andere rapamycine-analogen (bijv. sirolimus, temsirolimus).
13. Patiënten die worden behandeld met medicijnen waarvan bekend is dat ze matige en sterke remmers of inductoren zijn van CYP3A4/5 of geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP2B6 of CYP2C9 en die een smalle therapeutische breedte hebben en die niet kunnen worden stopgezet voordat de behandeling met LDE225 is gestart. Medicijnen die sterke CYP3A4/5-remmers zijn, moeten ten minste 7 dagen worden gestaakt en sterke CYP3A/5-inductoren gedurende ten minste 2 weken voordat de behandeling met LDE225 wordt gestart.
14. Patiënten die medicijnen of stoffen krijgen die remmers of inductoren van CYP 450 3A4 zijn, komen niet in aanmerking.
15. Patiënten met neuromusculaire aandoeningen (bijv. inflammatoire myopathieën, spierdystrofie, amyotrofische laterale sclerose en spinale musculaire atrofie) of gelijktijdig worden behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze rhabdomyolyse veroorzaken, zoals HMG-CoA-remmers (statines), clofibraat en gemfibrozil, en die niet kunnen worden stopgezet gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan het starten van de LDE225-behandeling. Patiënten die van plan zijn om na aanvang van de studiebehandeling aan een nieuw regime van zware inspanning te beginnen, moeten eveneens worden uitgesloten. Spieractiviteiten, zoals zware inspanning, die kunnen leiden tot significante verhogingen van de plasma-CK-spiegels, dienen te worden vermeden tijdens behandeling met LDE225.
16. Gelijktijdige medische aandoening die het gebruik van immunosuppressieve medicatie of immunosuppressieve doses van systemische of absorbeerbare topische corticosteroïden vereist (doses hoger dan 10 mg/dag prednison of equivalent). Inhalatie- of intranasale corticosteroïden (met minimale systemische absorptie) kunnen worden voortgezet. Niet-geabsorbeerde intra-articulaire steroïde-injecties zijn toegestaan. De uitzondering op het gebruik van steroïden is de behandeling van ernstige bijwerkingen (SAE's) zoals longontsteking en het voorkomen van braken.
17. Bekende geschiedenis van HIV-seropositiviteit.
18. Patiënten die binnen 1 week na aanvang van de behandeling met Everolimus en tijdens het onderzoek levende verzwakte vaccins hebben gekregen.
19. Verminderde hartfunctie of klinisch significante hartziekte, waaronder een van de volgende: a) Angina pectoris binnen 3 maanden; b) acuut myocardinfarct binnen 3 maanden; c) QTcF groter dan 450 msec voor mannen en groter dan 470 msec voor vrouwen op het screening-elektrocardiogram (ECG); d) Een medische voorgeschiedenis van klinisch significante ECG-afwijkingen of een familiegeschiedenis van verlengd QT-intervalsyndroom; e) Andere klinisch significante hartaandoeningen (bijv. congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, voorgeschiedenis van labiele hypertensie of voorgeschiedenis van slechte naleving van een antihypertensivum).
20. Alle patiënten waarvan bekend is dat ze positief zijn voor hepatitis B zullen worden uitgesloten van het onderzoek en degenen met een hoog risico op hepatitis B-infectie zullen worden gescreend.