LDE225 + Everolimus vid avancerad gastroesofageal adenokarcinom

Inklusionskriterier:

1. Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftat adenokarcinom i matstrupen, gastroesofageal junction eller magsäck som är Gli-1-positiv (märkningsindex [LI] större än eller lika med 5%). Testning ska utföras i ett CLIA-certifierat laboratorium. Patienterna måste ha ett arkivtumörprov för att underlätta denna testning.
2. Patienter måste ha ett lokalt framskridet eller metastaserande adenokarcinom som inte går att inoperera.
3. Patienter som går med på den valfria biomarkörstudien i expansionsfasen behöver bara ha en tillgänglig primärtumör. (Valfria biomarkörstudier kommer endast att göras på upp till 18 patienter i expansionsfasen.)
4. Patienten måste ha fått minst en och högst två tidigare systemiska behandlingar för metastaserande cancer.
5. Patienter vars esofagus- eller GEJ-cancer har blivit metastaserande eller icke-opererbar lokalt framskriden inom 6 månader efter avslutad definitiv behandling för lokal eller lokalt avancerad cancer kan anses ha fått en behandlingslinje för avancerad cancer.
6. Patienter måste ha en mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas noggrant i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och kortaxel för nodallesioner) som är större än 20 mm med konventionella tekniker eller som större än 10 mm med spiral-CT-skanning.
7. Manliga eller kvinnliga patienter äldre än eller lika med 18 år.
8. ECOG-prestandastatus mindre än 2.
9. Patienter måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan: leukocyter större än 3 000/mcL; absolut neutrofilantal större än 1 500/mcL; blodplättar större än 100 000/mcL; Hemoglobin (Hgb) större än eller lika med 9 g/dL (transfusioner är tillåtna); totalt bilirubin inom normala institutionella gränser; AST(SGOT)/ALT(SGPT) mindre än 2,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) eller mindre än eller lika med 5 x institutionell ULN om levermetastaser förekommer; Serumkreatinin mindre än eller lika med 1,5 x ULN eller 24-timmars clearance större än eller lika med 50 ml/min; Plasmakreatinfosfokinas (CK) mindre än 1,5 x ULN; INR mindre än eller lika med 2; Fastande serumkolesterol är mindre än eller lika med 300 mg/dL ELLER mindre än eller lika med 7,75 mmol/L OCH fastande triglycerider mindre än eller lika med 2,5 x ULN.
10. Patienten ska kunna svälja och behålla orala mediciner.
11. Kvinnor i fertil ålder och män måste använda två former av preventivmedel (icke-hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart och under hela studiedeltagandet och i 6 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen.
12. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Undertecknat informerat samtycke kommer att erhållas före eventuella screeningprocedurer.

Exklusions kriterier:

1. Patienter som för närvarande får anticancerbehandlingar eller som har fått anticancerterapier inom 4 veckor efter starten av Everolimus och LDE225 (inklusive kemoterapi, strålbehandling, antikroppsbaserad behandling, etc.).
2. Okontrollerad diabetes mellitus definierad av HbA1c mer än 8 % trots adekvat behandling. Patienter med en känd historia av nedsatt fasteglukos eller diabetes mellitus (DM) kan inkluderas, men blodsocker och antidiabetisk behandling måste övervakas noggrant under hela studien och justeras vid behov.
3. Patienter som har några allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd såsom: a) instabil angina pectoris, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, hjärtinfarkt mindre än eller lika med 6 månader före start av Everolimus, allvarlig okontrollerad hjärtarytmi eller någon annan kliniskt signifikant hjärtsjukdom; b) symptomatisk kongestiv hjärtsvikt av New York Heart Association klass III eller IV; c) aktiv (akut eller kronisk) eller okontrollerad allvarlig infektion, leversjukdom såsom cirros, dekompenserad leversjukdom och kronisk hepatit (dvs. kvantifierbart HBV-DNA och/eller positivt HbsAg, kvantifierbart HCV-RNA); d) känd allvarligt nedsatt lungfunktion (spirometri och DLCO 50 % eller mindre av normal och O2-mättnad 88 % eller mindre i vila på rumsluft); e) aktiv, blödande diates.
4. Patienter som har en annan primär malignitet i anamnesen, med undantag för: icke-melanom hudcancer och karcinom in situ i livmoderhalsen, livmodern eller bröstet från vilka patienten har varit sjukdomsfri i mer än eller lika med 3 år.
5. Patienter med en historia av bristande efterlevnad av medicinska regimer eller som anses vara potentiellt opålitliga eller inte kommer att kunna slutföra hela studien.
6. Gravida eller ammande (ammande) kvinnor.
7. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP), definierat som alla kvinnor som fysiologiskt kan bli gravida, måste använda mycket effektiva preventivmetoder under studien och 6 månader efter. Hormonella preventivmedel (t.ex. orala, injicerade, implanterade) är inte tillåtna eftersom det inte kan uteslutas att studieläkemedlet minskar effekten av hormonell preventivmedel. Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar en kombination av två av följande: a) Placering av en icke-hormonell intrauterin enhet (IUD) eller ett icke-hormonellt intrauterint system (IUS); b) Barriärmetoder för preventivmedel: kondom eller ocklusiv lock (diafragma eller cervikal/valvlock) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginalt suppositorium; c. Total abstinens (när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.);
8. (Fortsättning från # 7): eller d) Manlig/kvinnlig sterilisering. (Sterilisering: Patienten har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) eller tubal ligering minst sex veckor innan studiebehandlingen påbörjades. Enbart vid ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån. Sterilisering av manlig partner (med lämplig dokumentation efter vasektomi om frånvaron av spermier i ejakulatet). [För kvinnliga studiepatienter bör den vasektomerade manliga partnern vara den enda partnern för den patienten.]).
9. (Fortsättning från #8): Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t.ex. lämplig ålder, anamnes på vasomotoriska symtom) eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) eller äggledarligation minst sex veckor före randomisering. Enbart i fallet med ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån anses hon inte vara i fertil ålder.
10. Manliga patienter vars sexpartner är WOCBP som inte är villiga att använda adekvat preventivmedel, under studien och i 6 månader efter avslutad behandling (Manliga patienter måste använda mycket effektiva (dubbelbarriär) preventivmetoder (t.ex. spermiedödande gel) plus kondom) under hela studiens varaktighet, och fortsätta att använda preventivmedel och avstå från att bli far till ett barn i 6 månader efter studieläkemedlet. En kondom måste användas även av vasektomerade män samt under samlag med en manlig partner för att förhindra leverans av studiebehandlingen via sädesvätska.).
11. Patienter med kända hjärnmetastaser bör uteslutas från denna kliniska prövning på grund av sin dåliga prognos och eftersom de ofta utvecklar progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar.
12. Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som LDE 225 eller Everolimus i studien eller andra rapamycinanaloger (t.ex. sirolimus, temsirolimus).
13. Patienter som får behandling med läkemedel som är kända för att vara måttliga och starka hämmare eller inducerare av CYP3A4/5 eller läkemedel som metaboliseras av CYP2B6 eller CYP2C9 som har ett smalt terapeutiskt index och som inte kan avbrytas innan behandling med LDE225 påbörjas. Läkemedel som är starka CYP3A4/5-hämmare bör avbrytas minst 7 dagar och starka CYP3A/5-inducerare i minst 2 veckor innan behandling med LDE225 påbörjas.
14. Patienter som får mediciner eller substanser som hämmar eller inducerar CYP 450 3A4 är inte berättigade.
15. Patienter som har neuromuskulära störningar (t. inflammatoriska myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateralskleros och spinal muskelatrofi) eller är på samtidig behandling med läkemedel som är kända för att orsaka rabdomyolys, såsom HMG CoA-hämmare (statiner), klofibrat och gemfibrozil, och som inte kan avbrytas i minst 2 veckor innan LDE225-behandling påbörjas. Patienter som planerar att påbörja en ny ansträngande träningsregim efter påbörjad studiebehandling bör också uteslutas. Muskelaktiviteter, såsom ansträngande träning, som kan resultera i signifikanta ökningar av plasma CK-nivåer bör undvikas under behandling med LDE225.
16. Samtidigt medicinskt tillstånd som kräver användning av immunsuppressiva läkemedel eller immunsuppressiva doser av systemiska eller absorberbara topikala kortikosteroider (doser större än 10 mg/dag prednison eller motsvarande). Inhalerade eller intranasala kortikosteroider (med minimal systemisk absorption) kan fortsätta. Icke-absorberade intraartikulära steroidinjektioner är tillåtna. Undantaget från användningen av steroider är behandling av allvarliga biverkningar (SAE) som lunginflammation och förebyggande av kräkningar.
17. Känd historia av HIV-seropositivitet.
18. Patienter som har fått levande försvagade vacciner inom 1 vecka efter starten av Everolimus och under studien.
19. Nedsatt hjärtfunktion eller kliniskt signifikant hjärtsjukdom, inklusive någon av följande: a) Angina pectoris inom 3 månader; b) Akut hjärtinfarkt inom 3 månader; c) QTcF större än 450 msek för män och mer än 470 msek för kvinnor på screeningelektrokardiogrammet (EKG); d) En tidigare medicinsk historia av kliniskt signifikanta EKG-avvikelser eller en familjehistoria med förlängt QT-intervallsyndrom; e) Annan kliniskt signifikant hjärtsjukdom (t.ex. kongestiv hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, historia av labil hypertoni eller tidigare dålig följsamhet med en antihypertensiv regim).
20. Alla patienter som är kända för att vara positiva för hepatit B kommer att uteslutas från studien, och de med hög risk för hepatit B-infektion kommer att screenas.