LDE225 + everolimusz előrehaladott gastrooesophagealis adenocarcinomában

Bevételi kritériumok:

1. A betegeknek szövettani vagy citológiailag igazolt nyelőcső, gyomor-nyelőcső-csatlakozó vagy gyomor adenokarcinómájának kell lennie, amely Gli-1 pozitív (a jelölési index [LI] nagyobb vagy egyenlő, mint 5%). A vizsgálatot CLIA tanúsított laboratóriumban kell elvégezni. A vizsgálat megkönnyítése érdekében a betegeknek archív tumormintával kell rendelkezniük.
2. A betegeknek nem reszekálható, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus adenokarcinómával kell rendelkezniük.
3. Azoknak a betegeknek, akik beleegyeznek az opcionális biomarker vizsgálatba az expanziós fázisban, csak hozzáférhető primer tumorral kell rendelkezniük. (Az opcionális biomarker-vizsgálatokat legfeljebb 18 betegen végezzük csak az expanziós fázisban.)
4. A betegnek legalább egy, de legfeljebb két korábbi szisztémás terápiában kell részesülnie áttétes rák miatt.
5. Azok a betegek, akiknek a nyelőcső- vagy GEJ-rákja áttétessé vagy nem reszekálhatóvá vált, lokálisan előrehaladott állapotba került a lokalizált vagy lokálisan előrehaladott rák definitív terápiájának befejezését követő 6 hónapon belül, úgy tekinthetők, hogy egy sor terápiát kaptak előrehaladott rák kezelésére.
6. A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük, amelyet legalább egy olyan elváltozásként határoznak meg, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (a nem csomóponti elváltozások esetén a leghosszabb átmérő, a csomóponti elváltozások esetében pedig a rövidebb tengely) legalább 20 mm-nél nagyobb hagyományos technikákkal vagy 10 mm-nél nagyobb spirális CT-vizsgálattal.
7. 18 éves vagy annál idősebb férfi vagy női betegek.
8. Az ECOG teljesítmény állapota kevesebb, mint 2.
9. A betegeknek normális szerv- és csontvelőfunkciókkal kell rendelkezniük, az alábbiak szerint: leukociták száma meghaladja a 3000/mcL-t; abszolút neutrofilszám nagyobb, mint 1500/mcL; a vérlemezkék száma meghaladja a 100 000/mcL-t; Hemoglobin (Hgb) 9 g/dl vagy annál nagyobb (transzfúzió megengedett); összbilirubin a normál intézményi határokon belül; AST(SGOT)/ALT(SGPT) kevesebb, mint a normál intézményi felső határának (ULN) 2,5-szöröse, vagy az intézményi ULN 5-szörösénél kisebb vagy egyenlő, ha májmetasztázis van jelen; A szérum kreatininszintje legfeljebb 1,5 x ULN, vagy 24 órás clearance nagyobb vagy egyenlő, mint 50 ml/perc; A plazma kreatin-foszfokináz (CK) kevesebb, mint 1,5 x ULN; INR kisebb vagy egyenlő, mint 2; Az éhgyomri szérum koleszterinszintje legfeljebb 300 mg/dL VAGY kisebb vagy egyenlő, mint 7,75 mmol/L ÉS éhgyomri trigliceridek legfeljebb 2,5 x ULN.
10. A betegnek képesnek kell lennie az orális gyógyszerek lenyelésére és megtartására.
11. A fogamzóképes korú nőknek és a férfiaknak kétféle fogamzásgátlási módot (nem hormonális vagy barrier fogamzásgátlási módszert; absztinencia) kell alkalmazniuk a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint a vizsgálati kezelés utolsó adagja után 6 hónapig.
12. Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot. A szűrési eljárások előtt aláírt, tájékozott hozzájárulást kell beszerezni.

Kizárási kritériumok:

1. Azok a betegek, akik jelenleg rákellenes kezelésben részesülnek, vagy akik rákellenes kezelésben részesültek az Everolimus és LDE225 kezelés megkezdését követő 4 héten belül (beleértve a kemoterápiát, sugárterápiát, antitestalapú terápiát stb.).
2. A HbA1c által meghatározott kontrollálatlan diabetes mellitus a megfelelő terápia ellenére több mint 8%. Azok a betegek is bevonhatók, akiknek a kórtörténetében károsodott éhomi glükózszint vagy diabetes mellitus (DM) szerepel, azonban a vércukorszintet és az antidiabetikus kezelést a vizsgálat teljes ideje alatt szorosan ellenőrizni kell, és szükség szerint módosítani kell.
3. Azok a betegek, akiknek bármilyen súlyos és/vagy nem kontrollált egészségügyi állapota van, mint például: a) instabil angina pectoris, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség, szívizominfarktus, legfeljebb 6 hónappal az Everolimus-kezelés megkezdése előtt, súlyos, kontrollálatlan szívritmuszavar vagy bármely más klinikailag jelentős szívbetegség; b) tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség a New York Heart Association III. vagy IV. osztályába tartozik; c) aktív (akut vagy krónikus) vagy kontrollálatlan súlyos fertőzés, májbetegség, például cirrhosis, dekompenzált májbetegség és krónikus hepatitis (pl. számszerűsíthető HBV-DNS és/vagy pozitív HbsAg, számszerűsíthető HCV-RNS); d) ismerten súlyosan károsodott tüdőfunkció (spirometria és DLCO a normál érték 50%-a vagy kevesebb, és az O2-telítettség 88%-a vagy kevesebb nyugalomban szobalevegőn); e) aktív, vérző diathesis.
4. Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében más elsődleges rosszindulatú daganat szerepel, kivéve: nem melanómás bőrrák, valamint méhnyak-, méh- vagy emlőrák in situ, amelyektől a beteg legalább 3 éve betegségtől mentes.
5. Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében nem tartották be az orvosi kezelési rendet, vagy akiket potenciálisan megbízhatatlannak tartanak, vagy nem tudják befejezni a teljes vizsgálatot.
6. Terhes vagy szoptató (szoptató) nők.
7. A fogamzóképes korú nőknek (WOCBP), azaz minden olyan nőnek, aki fiziológiailag képes teherbe esni, rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmaznia a vizsgálat során és 6 hónappal azt követően. Hormonális fogamzásgátló módszerek (pl. orális, injekciós, beültetett) nem megengedett, mivel nem zárható ki, hogy a vizsgált gyógyszer csökkenti a hormonális fogamzásgátlás hatékonyságát. A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek a következők bármelyikének kombinációját foglalják magukban: a) Nem hormonális intrauterin eszköz (IUD) vagy nem hormonális méhen belüli rendszer (IUS) elhelyezése; b) A fogamzásgátlás akadályozó módszerei: óvszer vagy zárókupak (rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka) spermicid habbal/géllel/filmmel/krémmel/hüvelykúppal; c. Teljes absztinencia (Ha ez összhangban van a beteg preferált és szokásos életmódjával. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.
8. (Folytatás a 7. pontról): vagy d) Férfi/nőstény sterilizálás. (Sterilizálás: A betegen műtéti kétoldali petefészek-eltávolítás (histerektómiával vagy anélkül) vagy petevezeték lekötése volt legalább hat héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. Önmagában végzett peteeltávolítás esetén csak akkor, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint követése igazolta. Férfi partner sterilizálása (az ejakulátumban lévő spermium hiányának megfelelő vasectomia utáni dokumentálásával). [A vizsgálatban részt vevő nőbetegek esetében a vazectomizált férfi partnernek kell az egyetlen partnernek lennie.]).
9. (Folytatás a 8. számból): A nőket akkor tekintik posztmenopauzásnak és nem fogamzóképesnek, ha 12 hónapig természetes (spontán) amenorrhoeájuk volt megfelelő klinikai profillal (pl. életkornak megfelelő, vazomotoros tünetek a kórelőzményben), vagy műtéti kétoldali petefészek-eltávolításon (histerektómiával vagy anélkül) vagy petevezeték-lekötésen esett át legalább hat héttel a randomizálás előtt. Egyedül a peteeltávolítás esetén csak akkor tekinthető fogamzóképesnek, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint követése megerősítette.
10. Férfi betegek, akiknek szexuális partnere(i) WOCBP, akik nem hajlandóak megfelelő fogamzásgátlást alkalmazni, a vizsgálat alatt és a kezelés befejezése után 6 hónapig (a férfi betegeknek rendkívül hatékony (kettős barrier) fogamzásgátló módszereket (pl. spermicid gélt) kell alkalmazniuk. plusz óvszer) a vizsgálat teljes időtartama alatt, és folytatja a fogamzásgátlást, és tartózkodjon a gyermeknemzéstől a vizsgált gyógyszer bevételét követő 6 hónapig. Az óvszert vazectomizált férfiaknak is használniuk kell, valamint férfi partnerrel való közösülés során, hogy megakadályozzák a vizsgálati kezelés magfolyadékon keresztül történő leadását.).
11. Az ismert agyi metasztázisokkal rendelkező betegeket ki kell zárni ebből a klinikai vizsgálatból rossz prognózisuk és azért, mert gyakran progresszív neurológiai diszfunkció alakul ki náluk, amely megzavarná a neurológiai és egyéb nemkívánatos események értékelését.
12. A vizsgálatban szereplő LDE 225-höz vagy everolimuszhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek vagy más rapamicin analógoknak (pl. szirolimusz, temszirolimusz).
13. Azok a betegek, akik olyan gyógyszeres kezelésben részesülnek, amelyről ismert, hogy a CYP3A4/5 mérsékelten és erős inhibitorai vagy induktorai, vagy olyan, CYP2B6 vagy CYP2C9 által metabolizált, szűk terápiás indexű gyógyszerekkel, amelyeket nem lehet abbahagyni az LDE225-kezelés megkezdése előtt. Az erős CYP3A4/5 gátló gyógyszereket legalább 7 nappal, az erős CYP3A/5 induktorokat pedig legalább 2 héttel az LDE225-kezelés megkezdése előtt fel kell függeszteni.
14. Azok a betegek, akik olyan gyógyszert vagy anyagot kapnak, amely gátló vagy induktor a CYP 450 3A4-nek, nem jogosultak erre.
15. Azok a betegek, akiknek neuromuszkuláris rendellenességei vannak (pl. gyulladásos myopathiák, izomdystrophia, amiotrófiás laterális szklerózis és spinális izomsorvadás), vagy olyan gyógyszerekkel egyidejűleg kezelnek, amelyekről ismert, hogy rabdomiolízist okoznak, mint például a HMG CoA-gátlók (sztatinok), a klofibrát és a gemfibrozil, és amelyek adását legalább 2 hétig nem lehet abbahagyni az LDE225 kezelés megkezdése előtt. Azokat a betegeket is ki kell zárni, akik a vizsgálati kezelés megkezdése után új, megerőltető edzésprogramba kezdenek. Az LDE225-kezelés alatt kerülni kell az olyan izomtevékenységeket, mint például a megerőltető testmozgás, amely a plazma CK-szint jelentős emelkedését eredményezheti.
16. Egyidejű egészségügyi állapot, amely immunszuppresszív gyógyszerek vagy immunszuppresszív dózisú szisztémás vagy felszívódó helyi kortikoszteroidok (napi 10 mg-nál nagyobb prednizon vagy azzal egyenértékű dózisok) alkalmazását teszi szükségessé. Az inhalációs vagy intranazális kortikoszteroidok (minimális szisztémás felszívódás mellett) folytathatók. A nem felszívódó intraartikuláris szteroid injekciók megengedettek. A szteroidok alkalmazása alól kivételt képez a súlyos nemkívánatos események (SAE) kezelése, mint például a tüdőgyulladás és a hányás megelőzése.
17. A HIV szeropozitivitás ismert története.
18. Azok a betegek, akik élő attenuált vakcinát kaptak az Everolimus-kezelés megkezdését követő 1 héten belül és a vizsgálat alatt.
19. Károsodott szívműködés vagy klinikailag jelentős szívbetegség, beleértve a következők bármelyikét: a) Angina pectoris 3 hónapon belül; b) Akut miokardiális infarktus 3 hónapon belül; c) a QTcF 450 msec-nél nagyobb férfiaknál és 470 msec-nél nagyobb nőknél a szűrő elektrokardiogramon (EKG); d) A múltban klinikailag jelentős EKG-eltérés szerepelt, vagy a családban előfordult megnyúlt QT-intervallum szindróma; e) Egyéb klinikailag jelentős szívbetegség (pl. pangásos szívelégtelenség, kontrollálatlan magas vérnyomás, labilis hipertónia anamnézisében, vagy a kórtörténetben előforduló alacsony vérnyomáscsökkentő kezelési rend betartása).
20. Minden ismerten hepatitis B-re pozitív beteget kizárnak a vizsgálatból, és azokat, akiknél magas a hepatitis B fertőzés kockázata, kiszűrik.