LDE225 + Everolimus nell'adenocarcinoma gastroesofageo avanzato

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono avere un adenocarcinoma confermato istologicamente o citologicamente dell'esofago, della giunzione gastroesofagea o dello stomaco che sia positivo per Gli-1 (indice di marcatura [LI] maggiore o uguale al 5%). I test devono essere eseguiti in un laboratorio certificato CLIA. I pazienti devono avere un campione di tumore d'archivio per facilitare questo test.
2. I pazienti devono avere un adenocarcinoma localmente avanzato o metastatico non resecabile.
3. I pazienti che accettano lo studio facoltativo sui biomarcatori nella fase di espansione devono solo avere un tumore primario accessibile. (Gli studi facoltativi sui biomarcatori saranno condotti su un massimo di 18 pazienti solo nella fase di espansione.)
4. Il paziente deve aver ricevuto almeno una e non più di due precedenti terapie sistemiche per il cancro metastatico.
5. I pazienti il ​​cui cancro esofageo o GEJ è diventato metastatico o non resecabile localmente avanzato entro 6 mesi dal completamento della terapia definitiva per il cancro localizzato o localmente avanzato possono essere considerati come aver ricevuto una linea di terapia per il cancro avanzato.
6. I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) maggiore di 20 mm con tecniche convenzionali o come maggiore di 10 mm con scansione TC spirale.
7. Pazienti di sesso maschile o femminile di età superiore o uguale a 18 anni.
8. Performance status ECOG inferiore a 2.
9. I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito: leucociti superiori a 3.000/mcL; conta assoluta dei neutrofili superiore a 1.500/mcL; piastrine superiori a 100.000/mcL; Emoglobina (Hgb) maggiore o uguale a 9 g/dL (sono consentite le trasfusioni); bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali; AST(SGOT)/ALT(SGPT) inferiore a 2,5 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN) o inferiore o uguale a 5 volte l'ULN istituzionale se sono presenti metastasi epatiche; Creatinina sierica inferiore o uguale a 1,5 x ULN o clearance nelle 24 ore superiore o uguale a 50 ml/min; Creatina fosfochinasi plasmatica (CK) inferiore a 1,5 x ULN; INR inferiore o uguale a 2; Colesterolo sierico a digiuno inferiore o uguale a 300 mg/dL O inferiore o uguale a 7,75 mmol/L E trigliceridi a digiuno inferiore o uguale a 2,5 x ULN.
10. Il paziente deve essere in grado di deglutire e trattenere i farmaci orali.
11. Le donne in età fertile e gli uomini devono utilizzare due forme di contraccezione (metodo di controllo delle nascite non ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio e per 6 mesi dopo la dose finale del trattamento in studio.
12. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. Il consenso informato firmato sarà ottenuto prima di qualsiasi procedura di screening.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti attualmente in terapia antitumorale o che hanno ricevuto terapie antitumorali entro 4 settimane dall'inizio di Everolimus e LDE225 (incluse chemioterapia, radioterapia, terapia a base di anticorpi, ecc.).
2. Diabete mellito non controllato come definito da HbA1c superiore all'8% nonostante una terapia adeguata. Possono essere inclusi pazienti con una storia nota di alterata glicemia a digiuno o diabete mellito (DM), tuttavia la glicemia e il trattamento antidiabetico devono essere monitorati attentamente durante lo studio e aggiustati se necessario.
3. Pazienti che presentano condizioni mediche gravi e/o non controllate come: a) angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, infarto del miocardio inferiore o uguale a 6 mesi prima dell'inizio di Everolimus, aritmia cardiaca grave non controllata o qualsiasi altra condizione clinicamente significativa malattie cardiache; b) insufficienza cardiaca congestizia sintomatica di Classe III o IV della New York Heart Association; c) infezione grave attiva (acuta o cronica) o non controllata, malattia del fegato come cirrosi, malattia del fegato scompensata ed epatite cronica (es. HBV-DNA quantificabile e/o HbsAg positivo, HCV-RNA quantificabile); d) funzionalità polmonare gravemente compromessa (spirometria e DLCO 50% o meno del normale e saturazione O2 88% o meno a riposo in aria ambiente); e) diatesi attiva, sanguinante.
4. Pazienti che hanno una storia di un altro tumore maligno primario, ad eccezione di: cancro della pelle non melanoma e carcinoma in situ della cervice, dell'utero o della mammella da cui il paziente è libero da malattia da più o meno di 3 anni.
5. Pazienti con una storia di non conformità ai regimi medici o che sono considerati potenzialmente inaffidabili o non saranno in grado di completare l'intero studio.
6. Donne incinte o che allattano (in allattamento).
7. Le donne in età fertile (WOCBP), definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e 6 mesi dopo. Metodi contraccettivi ormonali (ad es. orale, iniettato, impiantato) non sono consentiti in quanto non si può escludere che il farmaco in studio riduca l'efficacia della contraccezione ormonale. Metodi contraccettivi altamente efficaci includono la combinazione di due qualsiasi dei seguenti: a) Posizionamento di un dispositivo intrauterino non ormonale (IUD) o di un sistema intrauterino non ormonale (IUS); b) Metodi contraccettivi di barriera: profilattico o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida; C. Astinenza totale (Quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili);
8. (Continua dal punto 7): o d) Sterilizzazione maschio/femmina. (Sterilizzazione: il paziente è stato sottoposto a ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up. Sterilizzazione del partner maschile (con apposita documentazione post-vasectomia dell'assenza di spermatozoi nell'eiaculato). [Per le pazienti dello studio di sesso femminile, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel paziente.]).
9. (Continua dal n. 8): Le donne sono considerate in post-menopausa e non potenzialmente fertili se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (es. età appropriata, storia di sintomi vasomotori) o sono stati sottoposti a ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima della randomizzazione. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up è considerata non potenzialmente fertile.
10. Pazienti di sesso maschile i cui partner sessuali sono WOCBP che non sono disposti a utilizzare una contraccezione adeguata, durante lo studio e per 6 mesi dopo la fine del trattamento (i pazienti di sesso maschile devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci (doppia barriera) (ad es. Gel spermicida più preservativo) per l'intera durata dello studio, continuando a usare la contraccezione e astenendosi dal procreare per 6 mesi dopo il farmaco in studio. Un preservativo deve essere utilizzato anche da uomini vasectomizzati e durante i rapporti con un partner maschile al fine di impedire la somministrazione del trattamento in studio attraverso il liquido seminale.).
11. I pazienti con metastasi cerebrali note dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi.
12. Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a LDE 225 o Everolimus nello studio o ad altri analoghi della rapamicina (ad es. sirolimus, temsirolimus).
13. Pazienti in trattamento con farmaci noti per essere inibitori o induttori moderati e forti del CYP3A4/5 o farmaci metabolizzati da CYP2B6 o CYP2C9 che hanno un indice terapeutico ristretto e che non possono essere interrotti prima di iniziare il trattamento con LDE225. I farmaci che sono forti inibitori del CYP3A4/5 devono essere interrotti per almeno 7 giorni e i forti induttori del CYP3A/5 per almeno 2 settimane prima di iniziare il trattamento con LDE225.
14. I pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono inibitori o induttori del CYP 450 3A4 non sono idonei.
15. Pazienti con disturbi neuromuscolari (ad es. miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica e atrofia muscolare spinale) o sono in trattamento concomitante con farmaci riconosciuti come causa di rabdomiolisi, come gli inibitori dell'HMG-CoA (statine), clofibrato e gemfibrozil, e che non possono essere interrotti per almeno 2 settimane prima di iniziare il trattamento con LDE225. Dovrebbero essere esclusi anche i pazienti che stanno pianificando di intraprendere un nuovo regime di esercizio fisico intenso dopo l'inizio del trattamento in studio. Durante il trattamento con LDE225 devono essere evitate le attività muscolari, come l'esercizio fisico intenso, che possono comportare un aumento significativo dei livelli plasmatici di CK.
16. Condizione medica concomitante che richiede l'uso di farmaci immunosoppressori o dosi immunosoppressive di corticosteroidi topici sistemici o assorbibili (dosi superiori a 10 mg/die di prednisone o equivalente). I corticosteroidi per via inalatoria o intranasale (con assorbimento sistemico minimo) possono essere continuati. Sono consentite iniezioni intrarticolari di steroidi non assorbiti. L'eccezione all'uso di steroidi è il trattamento di eventi avversi gravi (SAE) come la polmonite e la prevenzione del vomito.
17. Storia nota di sieropositività da HIV.
18. Pazienti che hanno ricevuto vaccini vivi attenuati entro 1 settimana dall'inizio di Everolimus e durante lo studio.
19. Funzione cardiaca compromessa o malattia cardiaca clinicamente significativa, inclusa una delle seguenti: a) Angina pectoris entro 3 mesi; b) Infarto miocardico acuto entro 3 mesi; c) QTcF maggiore di 450 msec per i maschi e maggiore di 470 msec per le femmine all'elettrocardiogramma di screening (ECG); d) Una storia medica passata di anomalie ECG clinicamente significative o una storia familiare di sindrome dell'intervallo QT prolungato; e) Altre malattie cardiache clinicamente significative (ad es. insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione incontrollata, anamnesi di ipertensione labile o anamnesi di scarsa compliance a un regime antipertensivo).
20. Tutti i pazienti noti per essere positivi all'epatite B saranno esclusi dallo studio e quelli ad alto rischio di infezione da epatite B saranno sottoposti a screening.