LDE225 + ewerolimus w zaawansowanym raku gruczołowym przełyku

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie gruczolakoraka przełyku, połączenia żołądkowo-przełykowego lub żołądka z dodatnim wynikiem Gli-1 (wskaźnik znakowania [LI] większy lub równy 5%). Testy należy przeprowadzać w laboratorium certyfikowanym przez CLIA. Pacjenci muszą mieć archiwalną próbkę guza, aby ułatwić to badanie.
2. Pacjenci muszą mieć nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego gruczolakoraka.
3. Pacjenci, którzy wyrażą zgodę na opcjonalne badanie biomarkerów w fazie ekspansji, muszą mieć jedynie dostępny guz pierwotny. (Opcjonalne badania biomarkerów zostaną przeprowadzone u maksymalnie 18 pacjentów tylko w fazie ekspansji.)
4. Pacjent musiał otrzymać wcześniej co najmniej jedną i nie więcej niż dwie terapie ogólnoustrojowe raka z przerzutami.
5. Pacjenci, u których rak przełyku lub GEJ stał się miejscowo zaawansowany z przerzutami lub nieoperacyjny w ciągu 6 miesięcy od zakończenia ostatecznej terapii miejscowego lub miejscowo zaawansowanego raka, mogą być uznawani za pacjentów, którzy otrzymali jedną linię leczenia zaawansowanego raka.
6. U pacjentów musi występować mierzalna choroba, zdefiniowana jako co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica w przypadku zmian bezwęzłowych i krótka oś w przypadku zmian węzłowych) większa niż 20 mm za pomocą konwencjonalnych technik lub większy niż 10 mm w przypadku spiralnej tomografii komputerowej.
7. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku co najmniej 18 lat.
8. Stan sprawności ECOG mniejszy niż 2.
9. Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej: liczba leukocytów większa niż 3000/ml; bezwzględna liczba neutrofilów większa niż 1500/ml; płytki krwi większe niż 100 000/ml; Hemoglobina (Hgb) większa lub równa 9 g/dl (transfuzje są dozwolone); bilirubina całkowita w granicach normy instytucjonalnej; AspAT(SGOT)/ALT(SGPT) mniejsza niż 2,5 x górna granica normy (GGN) lub mniejsza lub równa 5 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby; Stężenie kreatyniny w surowicy mniejsze lub równe 1,5 x GGN lub 24-godzinny klirens większy lub równy 50 ml/min; fosfokinaza kreatynowa (CK) w osoczu poniżej 1,5 x GGN; INR mniejszy lub równy 2; Stężenie cholesterolu w surowicy na czczo mniejsze lub równe 300 mg/dl LUB mniejsze lub równe 7,75 mmol/l ORAZ triglicerydy na czczo mniejsze lub równe 2,5 x GGN.
10. Pacjent powinien być w stanie połykać i zatrzymywać leki doustne.
11. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą stosować dwie formy antykoncepcji (niehormonalną lub barierową metodę antykoncepcji; abstynencję) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania oraz przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
12. Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody. Podpisana świadoma zgoda zostanie uzyskana przed wszelkimi procedurami przesiewowymi.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci obecnie otrzymujący leczenie przeciwnowotworowe lub pacjenci, którzy otrzymali leczenie przeciwnowotworowe w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia przyjmowania ewerolimusu i LDE225 (w tym chemioterapia, radioterapia, terapia oparta na przeciwciałach itp.).
2. Niekontrolowana cukrzyca zdefiniowana jako HbA1c powyżej 8% pomimo odpowiedniego leczenia. Pacjenci ze stwierdzoną w wywiadzie nieprawidłową glikemią na czczo lub cukrzycą (DM) mogą być włączeni do badania, jednak należy ściśle monitorować stężenie glukozy we krwi i leczenie przeciwcukrzycowe przez cały okres badania iw razie potrzeby dostosowywać.
3. Pacjenci, u których występują jakiekolwiek ciężkie i (lub) niekontrolowane schorzenia, takie jak: a) niestabilna dusznica bolesna, objawowa zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego mniej niż 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia ewerolimusem, poważne niekontrolowane zaburzenia rytmu serca lub inne istotne klinicznie choroba serca; b) objawowa zastoinowa niewydolność serca III lub IV klasy według New York Heart Association; c) czynna (ostra lub przewlekła) lub niekontrolowana ciężka infekcja, choroba wątroby, taka jak marskość, niewyrównana choroba wątroby i przewlekłe zapalenie wątroby (tj. oznaczalny HBV-DNA i/lub dodatni HbsAg, oznaczalny HCV-RNA); d) znane ciężkie upośledzenie czynności płuc (spirometria i DLCO 50% lub mniej normy i wysycenie O2 88% lub mniej w spoczynku na powietrzu pokojowym); e) czynna skaza krwotoczna.
4. Pacjenci, u których w wywiadzie występował inny pierwotny nowotwór złośliwy, z wyjątkiem: nieczerniakowego raka skóry oraz raka in situ szyjki macicy, macicy lub piersi, od którego pacjentka nie chorowała przez co najmniej 3 lata.
5. Pacjenci z historią nieprzestrzegania zaleceń lekarskich lub uznani za potencjalnie niewiarygodnych lub niebędących w stanie ukończyć całego badania.
6. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
7. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP), definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas badania i 6 miesięcy po jego zakończeniu. Hormonalne metody antykoncepcji (np. doustne, wstrzykiwane, implantowane) są niedozwolone, ponieważ nie można wykluczyć, że badany lek zmniejsza skuteczność antykoncepcji hormonalnej. Wysoce skuteczne metody antykoncepcji obejmują kombinację dowolnych dwóch z poniższych: a) umieszczenie niehormonalnej wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub niehormonalnego systemu wewnątrzmacicznego (IUS); b) Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym; C. Całkowita abstynencja (gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.);
8. (Ciąg dalszy od # 7): lub d) Sterylizacja samców/kobiet. (Sterylizacja: pacjentka została poddana chirurgicznemu obustronnemu wycięciu jajników (z histerektomią lub bez) lub podwiązaniu jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony kontrolnym badaniem poziomu hormonów. Sterylizacja partnera płci męskiej (z odpowiednią dokumentacją po wazektomii braku plemników w ejakulacie). [W przypadku badanych kobiet partner po wazektomii powinien być jedynym partnerem tego pacjenta.]).
9. (Ciąg dalszy od punktu 8): Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiednie do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z histerektomią lub bez) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed randomizacją. W przypadku samego usunięcia jajników dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów uznaje się, że nie może ona zajść w ciążę.
10. Pacjenci płci męskiej, których partnerzy seksualni są WOCBP i nie chcą stosować odpowiedniej antykoncepcji, w trakcie badania i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia (Pacjenci płci męskiej muszą stosować wysoce skuteczne (podwójne bariery) metody antykoncepcji (np. żel plemnikobójczy) z prezerwatywą) przez cały czas trwania badania i kontynuowanie stosowania antykoncepcji oraz powstrzymywanie się od płodzenia dziecka przez 6 miesięcy po przyjęciu badanego leku. Prezerwatywa jest wymagana również przez mężczyzn po wazektomii, a także podczas stosunku z partnerem, aby zapobiec dostarczeniu badanego leku przez płyn nasienny.).
11. Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych.
12. Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do LDE 225 lub ewerolimusu w badaniu lub innych analogów rapamycyny (np. syrolimus, temsyrolimus).
13. Pacjenci otrzymujący leki, o których wiadomo, że są umiarkowanymi i silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4/5 lub lekami metabolizowanymi przez CYP2B6 lub CYP2C9, które mają wąski indeks terapeutyczny i których nie można odstawić przed rozpoczęciem leczenia LDE225. Leki będące silnymi inhibitorami CYP3A4/5 należy odstawić na co najmniej 7 dni, a silne induktory CYP3A/5 na co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia LDE225.
14. Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są inhibitorami lub induktorami CYP 450 3A4, nie kwalifikują się.
15. Pacjenci z zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi (np. miopatie zapalne, dystrofia mięśniowa, stwardnienie zanikowe boczne i rdzeniowy zanik mięśni) lub są jednocześnie leczeni lekami, o których wiadomo, że powodują rabdomiolizę, takimi jak inhibitory HMG-CoA (statyny), klofibrat i gemfibrozyl, których nie można odstawić przez co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia LDE225. Należy również wykluczyć pacjentów, którzy planują rozpocząć nowy, intensywny wysiłek fizyczny po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem. Podczas leczenia LDE225 należy unikać aktywności mięśni, takich jak forsowne ćwiczenia fizyczne, które mogą powodować znaczny wzrost aktywności CK w osoczu.
16. Jednoczesny stan chorobowy wymagający stosowania leków immunosupresyjnych lub immunosupresyjnych dawek ogólnoustrojowych lub wchłanialnych miejscowych kortykosteroidów (dawki większe niż 10 mg prednizonu na dobę lub równoważne). Kortykosteroidy wziewne lub donosowe (przy minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym) mogą być kontynuowane. Dozwolone są dostawowe iniekcje sterydów niewchłoniętych. Wyjątkiem od stosowania sterydów jest leczenie poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE), takich jak zapalenie płuc i zapobieganie wymiotom.
17. Znana historia seropozytywności HIV.
18. Pacjenci, którzy otrzymali żywe atenuowane szczepionki w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia podawania ewerolimusu i podczas badania.
19. Upośledzona czynność serca lub klinicznie istotna choroba serca, w tym jedno z poniższych: a) dusznica bolesna w ciągu 3 miesięcy; b) ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy; c) QTcF większy niż 450 ms dla mężczyzn i większy niż 470 ms dla kobiet na elektrokardiogramie przesiewowym (EKG); d) Historia medyczna klinicznie istotnych nieprawidłowości w zapisie EKG lub wywiad rodzinny w kierunku zespołu wydłużonego odstępu QT; e) Inne istotne klinicznie choroby serca (np. zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, chwiejne nadciśnienie w wywiadzie lub nieprzestrzeganie schematu leczenia hipotensyjnego w wywiadzie).
20. Wszyscy pacjenci, u których stwierdzono wirusowe zapalenie wątroby typu B, zostaną wykluczeni z badania, a pacjenci z wysokim ryzykiem zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B zostaną poddani badaniu przesiewowemu.