LDE225 + Everolimus bei fortgeschrittenem gastroösophagealen Adenokarzinom

Einschlusskriterien:

1. Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes Adenokarzinom der Speiseröhre, des gastroösophagealen Übergangs oder des Magens haben, das Gli-1-positiv ist (Kennzeichnungsindex [LI] größer oder gleich 5 %). Die Tests müssen in einem CLIA-zertifizierten Labor durchgeführt werden. Die Patienten müssen eine archivierte Tumorprobe haben, um diesen Test zu erleichtern.
2. Die Patienten müssen ein inoperables, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Adenokarzinom haben.
3. Patienten, die der optionalen Biomarkerstudie in der Expansionsphase zustimmen, müssen lediglich einen zugänglichen Primärtumor haben. (Optionale Biomarker-Studien werden nur in der Expansionsphase an bis zu 18 Patienten durchgeführt.)
4. Der Patient muss mindestens eine und nicht mehr als zwei vorherige systemische Therapien für metastasierenden Krebs erhalten haben.
5. Patienten, deren Ösophagus- oder GEJ-Krebs innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der endgültigen Therapie für lokalisierten oder lokal fortgeschrittenen Krebs metastasiert oder nicht resezierbar geworden ist, können als Patienten angesehen werden, die eine Therapielinie für fortgeschrittenen Krebs erhalten haben.
6. Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) mit konventionellen Techniken oder als größer als 20 mm genau gemessen werden kann größer als 10 mm mit Spiral-CT-Scan.
7. Männliche oder weibliche Patienten im Alter von mindestens 18 Jahren.
8. ECOG-Leistungsstatus kleiner als 2.
9. Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert: Leukozyten größer als 3.000/μl; absolute Neutrophilenzahl größer als 1.500/mcL; Blutplättchen größer als 100.000/μl; Hämoglobin (Hgb) größer oder gleich 9 g/dL (Transfusionen sind erlaubt); Gesamtbilirubin innerhalb normaler institutioneller Grenzen; AST(SGOT)/ALT(SGPT) kleiner als das 2,5-fache der institutionellen Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder kleiner oder gleich dem 5-fachen der institutionellen ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind; Serumkreatinin kleiner oder gleich 1,5 x ULN oder 24-Stunden-Clearance größer oder gleich 50 ml/min; Plasma-Kreatinphosphokinase (CK) weniger als 1,5 x ULN; INR kleiner oder gleich 2; Nüchtern-Serumcholesterin kleiner oder gleich 300 mg/dl ODER kleiner oder gleich 7,75 mmol/l UND Nüchtern-Triglyceride kleiner oder gleich 2,5 x ULN.
10. Der Patient sollte in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten.
11. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme sowie für 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zwei Formen der Empfängnisverhütung anwenden (nicht-hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz).
12. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen. Vor jedem Screeningverfahren wird eine unterschriebene Einverständniserklärung eingeholt.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die derzeit Krebstherapien erhalten oder die Krebstherapien innerhalb von 4 Wochen nach Beginn von Everolimus und LDE225 erhalten haben (einschließlich Chemotherapie, Strahlentherapie, antikörperbasierte Therapie usw.).
2. Unkontrollierter Diabetes mellitus, definiert durch HbA1c größer als 8 % trotz adäquater Therapie. Patienten mit einer bekannten Vorgeschichte von beeinträchtigtem Nüchternblutzucker oder Diabetes mellitus (DM) können eingeschlossen werden, jedoch müssen der Blutzucker und die antidiabetische Behandlung während der gesamten Studie engmaschig überwacht und bei Bedarf angepasst werden.
3. Patienten mit schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen wie: a) instabiler Angina pectoris, symptomatischer dekompensierter Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt weniger als oder gleich 6 Monate vor Beginn der Behandlung mit Everolimus, schwerer unkontrollierter Herzrhythmusstörung oder anderen klinisch signifikanten Erkrankungen Herzerkrankung; b) symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association; c) aktive (akute oder chronische) oder unkontrollierte schwere Infektion, Lebererkrankung wie Zirrhose, dekompensierte Lebererkrankung und chronische Hepatitis (d. h. quantifizierbare HBV-DNA und/oder positives HbsAg, quantifizierbare HCV-RNA); d) bekanntermaßen stark eingeschränkte Lungenfunktion (Spirometrie und DLCO 50 % oder weniger des Normalwerts und O2-Sättigung 88 % oder weniger in Ruhe bei Raumluft); e) aktive, blutende Diathese.
4. Patienten mit einer Vorgeschichte eines anderen primären Malignoms, mit Ausnahme von: Nicht-Melanom-Hautkrebs und Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, der Gebärmutter oder der Brust, von denen der Patient für mindestens 3 Jahre krankheitsfrei war.
5. Patienten mit einer Vorgeschichte von Nichteinhaltung medizinischer Therapien oder die als potenziell unzuverlässig gelten oder nicht in der Lage sein werden, die gesamte Studie abzuschließen.
6. Schwangere oder stillende (stillende) Frauen.
7. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, müssen während der Studie und 6 Monate danach hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden. Hormonelle Verhütungsmethoden (z. oral, injiziert, implantiert) sind nicht erlaubt, da nicht ausgeschlossen werden kann, dass das Studienmedikament die Wirksamkeit der hormonellen Empfängnisverhütung verringert. Hochwirksame Verhütungsmethoden umfassen die Kombination von zwei der folgenden: a) Platzierung eines nicht-hormonellen Intrauterinpessars (IUP) oder eines nicht-hormonellen Intrauterinsystems (IUS); b) Barrieremethoden der Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Muttermund-/Gewölbekappe) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen; C. Vollständige Abstinenz (Wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung.);
8. (Fortsetzung von Nr. 7): oder d) männliche/weibliche Sterilisation. (Sterilisation: Die Patientin hatte mindestens sechs Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments eine chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder eine Tubenligatur. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde. Sterilisation des männlichen Partners (mit entsprechender Dokumentation nach der Vasektomie über das Fehlen von Spermien im Ejakulat). [Bei weiblichen Studienpatienten sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Patienten sein.]).
9. (Fortsetzung von Nr. 8): Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. Alter angemessen, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder sich mindestens sechs Wochen vor der Randomisierung einer chirurgischen bilateralen Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur unterzogen haben. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.
10. Männliche Patienten, deren Sexualpartner WOCBP sind und die nicht bereit sind, während der Studie und für 6 Monate nach Ende der Behandlung eine angemessene Verhütung anzuwenden (männliche Patienten müssen hochwirksame (doppelte Barriere) Verhütungsmethoden (z. B. spermizides Gel) anwenden plus Kondom) für die gesamte Dauer der Studie, weiterhin Verhütung anwenden und für 6 Monate nach Einnahme des Studienmedikaments kein Kind zeugen. Auch bei vasektomierten Männern sowie beim Geschlechtsverkehr mit einem männlichen Partner muss ein Kondom verwendet werden, um eine Abgabe des Studienmedikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern.
11. Patienten mit bekannten Hirnmetastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde.
12. Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie LDE 225 oder Everolimus in der Studie oder anderen Rapamycin-Analoga (z. Sirolimus, Temsirolimus).
13. Patienten, die eine Behandlung mit Medikamenten erhalten, von denen bekannt ist, dass sie mäßige und starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4/5 sind, oder Medikamente, die von CYP2B6 oder CYP2C9 metabolisiert werden, die eine geringe therapeutische Breite haben und die vor Beginn der Behandlung mit LDE225 nicht abgesetzt werden können. Medikamente, die starke CYP3A4/5-Hemmer sind, sollten mindestens 7 Tage und starke CYP3A/5-Induktoren mindestens 2 Wochen vor Beginn der Behandlung mit LDE225 abgesetzt werden.
14. Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die Inhibitoren oder Induktoren von CYP 450 3A4 sind, sind nicht teilnahmeberechtigt.
15. Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen (z. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose und spinale Muskelatrophie) oder gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die bekanntermaßen eine Rhabdomyolyse verursachen, wie HMG-CoA-Inhibitoren (Statine), Clofibrat und Gemfibrozil, und die nicht mindestens 2 Wochen lang abgesetzt werden können vor Beginn der LDE225-Behandlung. Patienten, die beabsichtigen, nach Beginn der Studienbehandlung ein neues anstrengendes Trainingsprogramm zu beginnen, sollten ebenfalls ausgeschlossen werden. Muskelaktivitäten, wie z. B. anstrengende Übungen, die zu einem signifikanten Anstieg der Plasma-CK-Spiegel führen können, sollten während der Behandlung mit LDE225 vermieden werden.
16. Gleichzeitiger medizinischer Zustand, der die Verwendung von immunsuppressiven Medikamenten oder immunsuppressiven Dosen von systemischen oder resorbierbaren topischen Kortikosteroiden erfordert (Dosen von mehr als 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent). Inhalative oder intranasale Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Resorption) können fortgesetzt werden. Nicht resorbierte intraartikuläre Steroidinjektionen sind erlaubt. Die Ausnahme von der Verwendung von Steroiden ist die Behandlung von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAE) wie Pneumonitis und die Vorbeugung von Erbrechen.
17. Bekannte Vorgeschichte von HIV-Seropositivität.
18. Patienten, die innerhalb von 1 Woche nach Beginn der Behandlung mit Everolimus und während der Studie attenuierte Lebendimpfstoffe erhalten haben.
19. Eingeschränkte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden: a) Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten; b) Akuter Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten; c) QTcF größer als 450 ms bei Männern und größer als 470 ms bei Frauen im Screening-Elektrokardiogramm (EKG); d) Eine Vorgeschichte mit klinisch signifikanten EKG-Anomalien oder eine Familiengeschichte mit verlängertem QT-Intervall-Syndrom; e) Andere klinisch signifikante Herzerkrankungen (z. dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, labile Hypertonie in der Vorgeschichte oder schlechte Compliance mit einem antihypertensiven Regime).
20. Alle Patienten, von denen bekannt ist, dass sie positiv auf Hepatitis B sind, werden von der Studie ausgeschlossen, und diejenigen mit hohem Risiko für eine Hepatitis-B-Infektion werden untersucht.