西罗莫司和二甲双胍在晚期实体瘤患者中的药效学研究

纳入标准

1. 经组织学或细胞学证实的转移性或不可切除的实体瘤，标准治疗或姑息措施不存在或不再有效。
2. ECOG 体能状态 0 或 1（见附录 B）。
3. 年龄 ≥ 18 岁。
4. 未怀孕、未哺乳期的妇女使用适当的避孕措施。
5. 理解能力并愿意签署知情同意书。

6. 足够的血液学、肾和肝功能，定义如下：

   • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) > l500/μl
   • 血小板 > 100,000/μl
   • 总胆红素 < 1.5 x 正常上限
   • 对于没有肝转移或 SGOT 的患者，SGOT 和 SGPT < 正常上限的 2.5 倍并且
   • SGPT < 5 x 肝转移患者的正常上限。
   • 女性肌酐 < 1.4 mg/dl 或男性 < 1.5 mg/dl。
7. 只要患者在之前的治疗中没有 ≥ 3 级的毒性归因于 mTOR 抑制剂，就允许之前使用 mTOR 抑制剂进行治疗。
8. 可测量或不可测量的疾病将被允许。
9. 鉴于西罗莫司可能发生药物相互作用，应鼓励服用 CYP3A4 底物、抑制剂或诱导剂（见附录 C）的患者尽可能改用替代药物。

排除标准

1. 允许事先使用 mTOR 抑制剂（包括西罗莫司）进行治疗；然而，使用 mTOR 抑制剂出现 ≥ 3 级毒性的患者被排除在外。
2. 空腹血糖 > 200 mg/dL 或空腹甘油三酯 > 300 mg/dL。
3. 在开始研究药物后 4 周内接受过化学疗法或免疫疗法，或在研究药物开始后 14 天内接受过放射疗法的患者，或因 4 周前服用药物而导致的不良事件尚未恢复的患者。
4. 除了奥曲肽 LAR（用于神经内分泌肿瘤）和内分泌治疗（用于前列腺、乳腺或妇科恶性肿瘤）外，患者可能未接受任何其他研究药物或任何伴随的抗肿瘤治疗。
5. 治疗医生认为严重的基础疾病（包括急性失代偿性充血性心力衰竭）或精神疾病会大大增加治疗相关并发症的风险。 同样，治疗医师或研究调查员认为会干扰研究目标的任何不稳定的医疗状况。
6. 怀孕或哺乳。
7. 4周内进行大手术。
8. 同时使用任何质子泵抑制剂，因为这些抑制剂会限制二甲双胍的吸收 30, 41。
9. 根据先前的医疗记录或患者提供的乳酸酸中毒史。
10. 代谢性酸中毒，急性或慢性。 酸中毒定义为血液 pH < 7.35。 如果血清碳酸氢盐 < 22 mEq/L，则怀疑酸中毒。 在这种情况下，将检查静脉血 pH 值以确认或排除酸中毒。
11. 患有已知不受控制的糖尿病的参与者，定义为血红蛋白 A1C > 8%。
12. 已经接受二甲双胍治疗的参与者，除非二甲双胍可以在研究开始前保留 4 周。
13. 持续酗酒或酗酒的历史。 酒精滥用将被定义为一种导致健康、人际关系和工作能力受到损害的饮酒方式。 暴饮暴食将被定义为在上个月至少有一次男性饮酒超过 5 个单位，女性饮酒超过 4 个单位。 一个单位的酒精通常可以说是半品脱啤酒、一小杯烈酒（小酒杯）或一小杯餐酒。