Tämä sivu käännettiin automaattisesti, eikä käännösten tarkkuutta voida taata. Katso englanninkielinen versio lähdetekstiä varten.

Sirolimuusin ja metformiinin farmakodynaaminen tutkimus potilailla, joilla on edennyt kiinteitä kasvaimia

torstai 18. huhtikuuta 2019 päivittänyt: University of Chicago

Ottaen huomioon mTOR-signaloinnin roolin ja sirolimuusin ja metformiinin yhdistämisen todennäköisen synergistisen vaikutuksen potilailla, joilla on edennyt kiinteä kasvain, tutkijat olettavat, että:

  1. Metformiinin ja sirolimuusin yhdistelmä vähentää p4EBP1-, p70S6K- ja pAKT-arvoja enemmän kuin sirolimuusi yksinään perifeerisen veren T-soluissa (PBTC).
  2. Metformiinin ja sirolimuusin yhdistelmä johtaa seerumin biomarkkerien, mukaan lukien paastoinsuliinin, C-peptidin, glukoosin, triglyseridien, LDH:n, IGF-1:n, IGF-1R:n, IGF-BP:n ja leptiinin, alenemiseen, mutta adiponektiinin lisääntymiseen ääreisveressä .
  3. AMPK:n, mTOR:n, PI3K:n, PTEN-häviön, AKT:n, LKB1:n, P62:n, LC3:n ja/tai ULK1:n aktiivisten muotojen ilmentyminen kasvainkudoksessa (alkuperäinen patologia) ennustaa vastetta yhdistelmähoitoon. Tämä on tutkiva hypoteesi tälle tutkimukselle.
  4. Sirolimuusin aiheuttama toksisuus, erityisesti hyperglykemia ja hypertriglyseridemia, vähenevät yhdistämällä sirolimuusi metformiinin kanssa.
  5. Metformiinilla ja sirolimuusilla on lupaava syövän vastainen vaikutus, ja tämä aktiivisuus korreloi yllä olevien biomarkkerien vähenemisen kanssa. Tämä on tutkiva hypoteesi tälle tutkimukselle.

Tutkimuksen yleiskatsaus

Tila

Valmis

Ehdot

Interventio / Hoito

Yksityiskohtainen kuvaus

Tavoitteet:

Tämä on kuvaava tutkimus, jossa arvioidaan sirolimuusin ja metformiinin kaksoishoidon farmakodynaamisia markkereita.

Ensisijainen tavoite:

i. Vertaa farmakodynaamisen biomarkkerin p70S6K muutosta perifeerisen veren T-soluissa metformiini XR:n ja sirolimuusin yhdistelmän kanssa pelkän sirolimuusin yhdistelmään.

Toissijaiset tavoitteet:

i. Vertaamaan muutoksia farmakodynaamisissa biomarkkereissa p4EBP1 ja pAKT perifeerisen veren T-soluissa metformiini XR:n ja sirolimuusin yhdistelmällä pelkkään sirolimuusia saaviin.

ii. Metformiini XR:n ja sirolimuusin yhdistelmän siedettävyyden arvioimiseksi valituilla annoksilla.

iii. Seerumin paastoglukoosin ja triglyseridien vertailu sirolimuusilla ennen metformiini XR:n lisäämistä ja sen jälkeen.

Opintojen suunnittelu:

Tämä on avoin, satunnaistettu tutkimus, jossa kaikille kelvollisille potilaille, joilla on histologisesti vahvistettu pitkälle edennyt kiinteä kasvain, aloitetaan pelkällä sirolimuusilla (3 mg päivässä) ensimmäisen 7 päivän ajan (aloitusjakso). kierto 1, päivät 1-8. Ennen sirolimuusin käytön aloittamista tutkijat selvittävät aiemman patologian (jos saatavilla) ja keräävät veren lymfosyytit biomarkkerien perustestausta varten tutkimuskalenterin mukaisesti. Farmakodynaamiset biomarkkerit kerätään uudelleen syklillä 1, päivänä 8, jotta voidaan arvioida pelkän sirolimuusin vaikutus näihin biomarkkereihin. Edellisessä tutkimuksessa sirolimuusin vaikutus p70S6K:hen havaittiin 48 tunnin sisällä ensimmäisestä annoksesta9. Päivänä 8 potilaat satunnaistetaan 1:1 metformiinin XR:ään (500 mg päivässä ilta-aterian yhteydessä) tai ilman metformiinia kahteen viikkoon (21. päivään asti). Päivänä 15 metformiini XR:ään satunnaistettujen potilaiden annosta nostetaan 1000 mg:aan vuorokaudessa, jos metformiini XR:stä ei aiheudu ≥ 2 toksisuutta. Potilaille, joille kehittyy asteen 2 toksisuutta metformiinin vuoksi, jatketaan metformiinia XR 500 mg päivässä tutkimuksen loppuajan, kun taas potilaat, joille kehittyy > asteen 2 toksisuus, poistetaan tutkimuksesta. Toistuva biomarkkeriarviointi tehdään syklillä 1, päivänä 22, jotta voidaan arvioida metformiinin lisäämisen vaikutus näihin farmakodynaamisiin biomarkkereihin. Päivästä 22 eteenpäin kaikki potilaat saavat sirolimuusin ja metformiinin yhdistelmähoitoa. Potilaat, joita ei alun perin satunnaistettu saamaan metformiini XR:ää, alkavat ottaa sitä 500 mg:lla vuorokaudessa ilta-aterian yhteydessä ja titrataan 1 000 mg:aan päivässä viikon kuluttua, kuten edellä. Jokainen sykli on 4 viikkoa. CT-skannaukset otetaan joka 2. syklin jälkeen vasteen arvioimiseksi RECIST-versiolla 1.140. Metformiinia pidetään väliaikaisesti TT-päivänä ja sitä jatketaan 48 tunnin kuluttua TT-kuvauksen jälkeen. Tämä johtuu lisääntyneestä maitohappoasidoosiriskistä jodatulla varjoaineella, ja se on Chicagon yliopiston vakiomenetelmä kontrastitehostetussa CT-skannauksessa.

Opintotyyppi

Interventio

Ilmoittautuminen (Todellinen)

24

Vaihe

  • Vaihe 1

Yhteystiedot ja paikat

Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.

Opiskelupaikat

  • Yhdysvallat
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Yhdysvallat, 60637
        • University of Chicago

Osallistumiskriteerit

Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.

Kelpoisuusvaatimukset

Opintokelpoiset iät

18 vuotta ja vanhemmat (Aikuinen, Vanhempi Aikuinen)

Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia

Ei

Sukupuolet, jotka voivat opiskella

Kaikki

Kuvaus

Sisällyttämiskriteerit

  1. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu kiinteä kasvain, joka on metastaattinen tai ei ole leikattavissa ja jolle ei ole olemassa tavanomaisia ​​parantavia tai palliatiivisia toimenpiteitä tai jotka eivät ole enää tehokkaita.
  2. ECOG-suorituskykytila ​​0 tai 1 (katso liite B).
  3. Ikä ≥ 18 vuotta.
  4. Ei-raskaana olevat, ei-imettävät naiset, jotka käyttävät asianmukaista ehkäisyä.
  5. Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa tietoinen suostumus.

  6. Riittävä hematologinen, munuaisten ja maksan toiminta, joka määritellään seuraavilla tavoilla:

    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) > l500/μl
    • Verihiutaleet > 100 000/μl
    • Kokonaisbilirubiini < 1,5 x normaalin yläraja
    • SGOT ja SGPT < 2,5x normaalin yläraja potilailla, joilla ei ole maksametastaasseja tai SGOT ja
    • SGPT < 5 x normaalin yläraja potilailla, joilla on maksametastaaseja.
    • Kreatiniini < 1,4 mg/dl naisilla tai < 1,5 mg/dl miehillä.
  7. Aikaisempi hoito mTOR-estäjillä on sallittua niin kauan kuin potilaalla ei ole ollut ≥ asteen 3 toksisuutta, joka johtuu aiemman hoidon mTOR-estäjistä.
  8. Mitattavissa oleva tai ei-mitattava sairaus sallitaan.
  9. Potilaita, jotka käyttävät CYP3A4:n substraatteja, inhibiittoreita tai indusoijia (katso liite C), tulee rohkaista vaihtamaan vaihtoehtoisiin lääkkeisiin aina kun mahdollista, koska sirolimuusin kanssa saattaa esiintyä lääkkeiden yhteisvaikutuksia.

Poissulkemiskriteerit

  1. Aikaisempi hoito mTOR-estäjillä (mukaan lukien sirolimuusi) on sallittu; Potilaat, joilla on ≥ asteen 3 toksisuus mTOR-estäjän kanssa, on kuitenkin suljettu pois.
  2. Paastoglukoosi > 200 mg/dl tai paastotriglyseridit > 300 mg/dl.
  3. Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa tai immunoterapiaa 4 viikon kuluessa tutkimuslääkkeen aloittamisesta tai sädehoitoa 14 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen aloittamisesta, tai ne, jotka eivät ole toipuneet yli 4 viikkoa aikaisemmin annetuista aineista johtuvista haittatapahtumista.
  4. Potilaat eivät välttämättä saa muita tutkittavia aineita tai mitään samanaikaista antineoplastista hoitoa, lukuun ottamatta oktreotidi LAR:ia (neuroendokriiniset kasvaimet) ja endokriinistä hoitoa (eturauhasen, rintojen tai gynekologisten pahanlaatuisten kasvainten hoitoon).
  5. Vakavat perussairaudet (mukaan lukien akuutti dekompensoitu sydämen vajaatoiminta) tai psykiatriset sairaudet, jotka hoitavan lääkärin näkemyksen mukaan lisäävät merkittävästi hoitoon liittyvien komplikaatioiden riskiä. Vastaavasti mikä tahansa epävakaa sairaus, joka hoitavan lääkärin tai tutkimustutkijan mielestä häiritsisi tutkimuksen tavoitteita.
  6. Raskaus tai imetys.
  7. Suuri leikkaus 4 viikon sisällä.
  8. Minkä tahansa protonipumpun estäjien samanaikainen käyttö, koska ne rajoittavat metformiinin imeytymistä30,41.
  9. Maitohappoasidoosi historia aiempien lääketieteellisten tietojen mukaan tai potilaan toimittamana.
  10. Metabolinen asidoosi, akuutti tai krooninen. Asidoosiksi määritellään veren pH < 7,35. Asidoosia epäillään, jos seerumin bikarbonaattipitoisuus on < 22 mekv/l. Tällaisissa tapauksissa laskimoveren pH tarkistetaan asidoosin vahvistamiseksi tai poissulkemiseksi.
  11. Osallistujat, joilla tiedetään hallitsematon diabetes, jonka hemoglobiini A1C on > 8 %.
  12. Osallistujat, jotka jo saavat metformiinihoitoa, paitsi jos metformiinia voidaan pitää 4 viikkoa ennen tutkimuksen alkua.
  13. Jatkuva alkoholin tai humalahakuisen juonnin historia. Alkoholin väärinkäyttö määritellään juomalle, joka vahingoittaa terveyttä, ihmissuhteita ja työkykyä. Humalahdus määritellään vähintään yhdeksi jaksoksi, jossa miehillä on kulunut yli viisi yksikköä ja naisilla yli neljä yksikköä edellisen kuukauden aikana. Yhden alkoholiyksikön voidaan yleensä sanoa olevan puoli pinttiä olutta, yksi annos (shot-lasi) väkevää alkoholia tai pieni lasillinen pöytäviiniä.

Opintosuunnitelma

Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.

Miten tutkimus on suunniteltu?

Suunnittelun yksityiskohdat

  • Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
  • Jako: Satunnaistettu
  • Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
  • Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)

Aseet ja interventiot

Osallistujaryhmä / Arm
Interventio / Hoito
Kokeellinen: Metformiini XR
Kaikille kelvollisille potilaille, joilla on histologisesti vahvistettu pitkälle edennyt kiinteä kasvain, aloitetaan sirolimuusihoito (3 mg päivässä) ensimmäisten 7 päivän ajan. Päivänä 8 potilaat saavat metformiini XR:ää (500 mg päivässä ilta-aterian yhteydessä) (21. päivään asti). Päivänä 15 metformiini XR:ään satunnaistettujen potilaiden annosta nostetaan 1000 mg:aan vuorokaudessa, jos metformiini XR:stä ei aiheudu ≥ 2 toksisuutta. Potilaille, joille kehittyy asteen 2 toksisuutta metformiinin vuoksi, jatketaan metformiinia XR 500 mg päivässä tutkimuksen loppuajan, kun taas potilaat, joille kehittyy > asteen 2 toksisuus, poistetaan tutkimuksesta. Päivästä 22 eteenpäin kaikki potilaat saavat sirolimuusin ja metformiinin yhdistelmähoitoa.
Lääke: Sirolimus
Lääke: Metformiini XR
Active Comparator: Viivästynyt metformiini
Kaikille kelvollisille potilaille, joilla on histologisesti vahvistettu pitkälle edennyt kiinteä kasvain, aloitetaan sirolimuusihoito (3 mg päivässä) ensimmäisten 7 päivän ajan. Päivänä 8 potilaat satunnaistetaan siten, että he eivät saa metformiinia kahteen viikkoon (päivään 21 asti). Päivästä 22 eteenpäin kaikki potilaat saavat sirolimuusin ja metformiinin yhdistelmähoitoa. Potilaat, joita ei alun perin satunnaistettu saamaan metformiini XR:ää, alkavat ottaa sitä 500 mg:lla vuorokaudessa ilta-aterian yhteydessä ja titrataan 1 000 mg:aan päivässä viikon kuluttua, kuten edellä. Jokainen sykli on 4 viikkoa.
Lääke: Sirolimus
Lääke: Viivästynyt metformiini

Mitä tutkimuksessa mitataan?

Ensisijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Farmakodynaaminen biomarkkeri p70S6K
Aikaikkuna: 28 päivää
Vertaa farmakodynaamisen biomarkkerin p70S6K muutosta perifeerisen veren T-soluissa metformiini XR:n ja sirolimuusin yhdistelmän kanssa pelkän sirolimuusin yhdistelmään.
28 päivää

Toissijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Farmakodynaamiset biomarkkerit p4EBP1 ja pAKT
Aikaikkuna: 28 päivää
Vertaamaan muutoksia farmakodynaamisissa biomarkkereissa p4EBP1 ja pAKT perifeerisen veren T-soluissa metformiini XR:n ja sirolimuusin yhdistelmällä pelkkään sirolimuusia saaviin.
28 päivää
Siedettävyys - Täydellinen fyysinen koe
Aikaikkuna: 28 päivän syklit
Metformiini XR:n ja sirolimuusin yhdistelmän siedettävyyden arvioimiseksi valituilla annoksilla koko historia ja fyysinen tutkimus suoritetaan päivinä 1, 8 ja 15.
28 päivän syklit
Seerumin paastoglukoosi ja triglyseridit
Aikaikkuna: 28 päivää
Seerumin paastoglukoosin ja triglyseridien vertailu sirolimuusilla ennen metformiini XR:n lisäämistä ja sen jälkeen.
28 päivää

Yhteistyökumppanit ja tutkijat

Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.

Sponsori

University of Chicago

Tutkijat

  • Päätutkija: Manish Sharma, M.D., University of Chicago

Opintojen ennätyspäivät

Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan ​​julkisella verkkosivustolla.

Opi tärkeimmät päivämäärät

Opiskelun aloitus

Tiistai 1. huhtikuuta 2014

Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)

Tiistai 15. marraskuuta 2016

Opintojen valmistuminen (Todellinen)

Sunnuntai 1. heinäkuuta 2018

Opintoihin ilmoittautumispäivät

Ensimmäinen lähetetty

Maanantai 19. toukokuuta 2014

Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit

Torstai 22. toukokuuta 2014

Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)

Perjantai 23. toukokuuta 2014

Tutkimustietojen päivitykset

Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)

Maanantai 22. huhtikuuta 2019

Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit

Torstai 18. huhtikuuta 2019

Viimeksi vahvistettu

Maanantai 1. huhtikuuta 2019

Lisää tietoa

Tähän tutkimukseen liittyvät termit

Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja

Muut tutkimustunnusnumerot

  • IRB13-0614

Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .

Tilaa