Eine pharmakodynamische Studie zu Sirolimus und Metformin bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien

1. Histologisch oder zytologisch bestätigter solider Tumor, der metastasiert oder nicht resezierbar ist und für den es keine standardmäßigen heilenden oder palliativen Maßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind.
2. ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1 (siehe Anhang B).
3. Alter ≥ 18 Jahre.
4. Nicht schwangere und nicht stillende Frauen, die eine angemessene Verhütungsmethode anwenden.
5. Verständnisfähigkeit und Bereitschaft zur Unterzeichnung einer Einverständniserklärung.

6. Angemessene hämatologische, renale und hepatische Funktion, wie durch die folgenden Punkte definiert:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1500/μl
   • Thrombozyten > 100.000/μl
   • Gesamtbilirubin < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts
   • SGOT und SGPT < 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts für Patienten ohne Lebermetastasen oder SGOT und
   • SGPT < 5 x Obergrenze des Normalwerts für Patienten mit Lebermetastasen.
   • Kreatinin < 1,4 mg/dl für Frauen oder < 1,5 mg/dl für Männer.
7. Eine vorherige Behandlung mit mTOR-Inhibitoren ist zulässig, solange der Patient bei der vorherigen Therapie keine auf den mTOR-Inhibitor zurückzuführende Toxizität ≥ Grad 3 aufwies.
8. Messbare oder nicht messbare Krankheiten sind zulässig.
9. Patienten, die Substrate, Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 einnehmen (siehe Anhang C), sollten angesichts der Möglichkeit von Arzneimittelwechselwirkungen mit Sirolimus dazu ermutigt werden, nach Möglichkeit auf alternative Arzneimittel umzusteigen.

Ausschlusskriterien

1. Eine vorherige Behandlung mit einem mTOR-Inhibitor (einschließlich Sirolimus) ist zulässig; Patienten mit Toxizitäten ≥ Grad 3 mit einem mTOR-Inhibitor sind jedoch ausgeschlossen.
2. Nüchternglukose > 200 mg/dl oder Nüchterntriglyceride > 300 mg/dl.
3. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienmedikation eine Chemotherapie oder Immuntherapie oder innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Studienmedikation eine Strahlentherapie erhalten haben, oder Patienten, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund von Arzneimitteln erholt haben, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden.
4. Patienten dürfen keine anderen Prüfpräparate oder begleitende antineoplastische Therapie erhalten, mit Ausnahme von Octreotid LAR (bei neuroendokrinen Tumoren) und endokriner Therapie (bei Prostata-, Brust- oder gynäkologischen Malignomen).
5. Schwerwiegende medizinische Grunderkrankungen (einschließlich akuter dekompensierter Herzinsuffizienz) oder psychiatrischer Erkrankungen, die nach Ansicht des behandelnden Arztes das Risiko für behandlungsbedingte Komplikationen erheblich erhöhen würden. Ebenso jeder instabile medizinische Zustand, der nach Meinung des behandelnden Arztes oder der Studienprüfer die Studienziele beeinträchtigen würde.
6. Schwangerschaft oder Stillzeit.
7. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen.
8. Gleichzeitige Anwendung von Protonenpumpenhemmern, da diese die Aufnahme von Metformin einschränken30,41.
9. Anamnese einer Laktatazidose gemäß vorheriger Krankenakte oder Angaben des Patienten.
10. Metabolische Azidose, akut oder chronisch. Als Azidose gilt ein Blut-pH-Wert < 7,35. Bei einem Serumbikarbonatspiegel < 22 mEq/L besteht der Verdacht auf eine Azidose. In solchen Fällen würde der pH-Wert des venösen Blutes überprüft, um eine Azidose zu bestätigen oder auszuschließen.
11. Teilnehmer mit bekanntem unkontrolliertem Diabetes, definiert als ein Hämoglobin A1C von > 8 %.
12. Teilnehmer, die bereits mit Metformin behandelt werden, es sei denn, Metformin kann 4 Wochen vor Beginn der Studie ausgesetzt werden.
13. Vorgeschichte von anhaltendem Alkoholmissbrauch oder Rauschtrinken. Als Alkoholmissbrauch wird ein Trinkmuster definiert, das zu einer Schädigung der Gesundheit, der zwischenmenschlichen Beziehungen und der Arbeitsfähigkeit führt. Als Rauschtrinken gilt der mindestens einmalige Konsum von mehr als fünf Einheiten bei Männern und vier Einheiten bei Frauen im vorangegangenen Monat. Eine Einheit Alkohol kann im Allgemeinen als ein halbes Pint Bier, ein einzelnes Maß (Schnapsglas) einer Spirituose oder ein kleines Glas Tischwein bezeichnet werden.