Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Фармакодинамическое исследование сиролимуса и метформина у пациентов с запущенными солидными опухолями

18 апреля 2019 г. обновлено: University of Chicago

Учитывая роль передачи сигналов mTOR и вероятную синергетическую активность комбинации сиролимуса и метформина у пациентов с солидными опухолями на поздних стадиях, исследователи предполагают, что:

  1. Комбинация метформина и сиролимуса приведет к более значительному снижению p4EBP1, p70S6K и pAKT, чем только сиролимус, в Т-клетках периферической крови (PBTC).
  2. Комбинация метформина и сиролимуса приведет к снижению уровня биомаркеров в сыворотке, включая инсулин натощак, С-пептид, глюкозу, триглицериды, ЛДГ, ИФР-1, ИФР-1Р, ИФР-ВР и лептин, но к повышению уровня адипонектина в периферической крови. .
  3. Экспрессия активных форм AMPK, mTOR, PI3K, потеря PTEN, AKT, LKB1, P62, LC3 и/или ULK1 в опухолевой ткани (исходная патология) будет предиктором ответа на комбинированную терапию. Это будет исследовательская гипотеза для данного исследования.
  4. Индуцированная сиролимусом токсичность, особенно гипергликемия и гипертриглицеридемия, может быть смягчена путем сочетания сиролимуса с метформином.
  5. Метформин плюс сиролимус будут обладать многообещающей противораковой активностью, и эта активность будет коррелировать со снижением вышеуказанных биомаркеров. Это будет исследовательская гипотеза для данного исследования.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Цели:

Это описательное исследование для оценки фармакодинамических маркеров двойной терапии сиролимусом и метформином.

Основная цель:

я. Сравнить изменение фармакодинамического биомаркера p70S6K в Т-клетках периферической крови при применении комбинации метформина XR и сиролимуса с таковым при применении только сиролимуса.

Второстепенные цели:

я. Сравнить изменения фармакодинамических биомаркеров p4EBP1 и pAKT в Т-клетках периферической крови при применении комбинации метформина XR и сиролимуса с таковыми при применении только сиролимуса.

II. Оценить переносимость комбинации метформин XR плюс сиролимус в выбранных дозах.

III. Сравнить уровень глюкозы и триглицеридов в сыворотке крови натощак при приеме сиролимуса до и после добавления метформина XR.

Дизайн исследования:

Это будет открытое рандомизированное исследование, в котором все подходящие пациенты с гистологически подтвержденными распространенными солидными опухолями будут получать только сиролимус (3 мг в день) в течение первых 7 дней (вводный период); цикл 1, дни 1-8. Перед началом приема сиролимуса исследователи получат предыдущую патологию (если таковая имеется) и соберут лимфоциты крови для базового тестирования биомаркеров, как показано в календаре исследования. Фармакодинамические биомаркеры будут снова собраны в цикле 1, на 8-й день, чтобы оценить влияние только сиролимуса на эти биомаркеры. В предыдущем исследовании эффект сиролимуса на p70S6K наблюдался в течение 48 часов после первой дозы9. На 8-й день пациенты будут рандомизированы в соотношении 1:1 для получения метформина XR (500 мг в день во время ужина) или отказа от метформина в течение двух недель (до 21-го дня). На 15-й день у пациентов, рандомизированных для приема метформина XR, доза будет увеличена до 1000 мг в день при отсутствии токсичности ≥ 2 степени, связанной с метформином XR. Пациенты, у которых развилась токсичность 2-й степени из-за метформина, будут продолжать принимать метформин XR в дозе 500 мг ежедневно до конца исследования, в то время как пациенты, у которых развилась токсичность > 2-й степени, будут исключены из исследования. Повторная оценка биомаркеров будет проведена в 1-й цикл, на 22-й день, чтобы оценить влияние добавления метформина на эти фармакодинамические биомаркеры. Начиная с 22-го дня все пациенты будут получать комбинацию сиролимуса и метформина. Пациенты, которые изначально не были рандомизированы в группу приема метформина XR, начнут принимать его с дозы 500 мг в день во время ужина, а через неделю дозу титруют до 1000 мг в день, как указано выше. Каждый цикл будет 4 недели. КТ-сканы будут получены после каждых 2 циклов для оценки ответа по RECIST версии 1.140. Прием метформина будет временно приостановлен в день компьютерной томографии и возобновлен через 48 часов после компьютерной томографии. Это связано с повышенным риском лактоацидоза при использовании йодсодержащего контрастного вещества и является стандартной процедурой КТ с контрастным усилением в Чикагском университете.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

24

Фаза

  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения

  1. Гистологически или цитологически подтвержденная солидная опухоль, которая является метастатической или нерезектабельной и для которой стандартные лечебные или паллиативные меры не существуют или более не эффективны.
  2. Состояние производительности ECOG 0 или 1 (см. Приложение B).
  3. Возраст ≥ 18 лет.
  4. Небеременные, некормящие женщины, использующие адекватную контрацепцию.
  5. Способность понять и готовность подписать информированное согласие.

  6. Адекватная гематологическая, почечная и печеночная функция, определяемая каждым из следующих признаков:

    • Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) > 1500/мкл
    • Тромбоциты > 100 000/мкл
    • Общий билирубин <1,5 x верхняя граница нормы
    • SGOT и SGPT < 2,5x верхний предел нормы для пациентов без метастазов в печень или SGOT и
    • SGPT < 5 x верхняя граница нормы для пациентов с метастазами в печень.
    • Креатинин < 1,4 мг/дл для женщин или < 1,5 мг/дл для мужчин.
  7. Предварительное лечение ингибиторами mTOR будет разрешено, если у пациента не было токсичности ≥ 3 степени, связанной с ингибитором mTOR при предшествующей терапии.
  8. Допускается измеримое или неизмеримое заболевание.
  9. Пациентов, принимающих субстраты, ингибиторы или индукторы CYP3A4 (см. Приложение C), следует поощрять к переходу на альтернативные препараты, когда это возможно, учитывая возможность межлекарственных взаимодействий с сиролимусом.

Критерий исключения

  1. Допускается предварительное лечение ингибитором mTOR (в т.ч. сиролимусом); однако пациенты с токсичностью ≥ 3 степени при приеме ингибитора mTOR исключаются.
  2. Глюкоза натощак > 200 мг/дл или триглицериды натощак > 300 мг/дл.
  3. Пациенты, которые прошли химиотерапию или иммунотерапию в течение 4 недель после начала приема исследуемого препарата или лучевую терапию в течение 14 дней после начала приема исследуемого препарата, или те, кто не оправился от нежелательных явлений, вызванных введением агентов более чем за 4 недели до этого.
  4. Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые препараты или сопутствующую противоопухолевую терапию, за исключением октреотида LAR (при нейроэндокринных опухолях) и эндокринной терапии (при злокачественных опухолях предстательной железы, молочной железы или гинекологических заболеваний).
  5. Серьезные сопутствующие медицинские (включая острую декомпенсированную застойную сердечную недостаточность) или психические заболевания, которые, по мнению лечащего врача, существенно повышают риск осложнений, связанных с лечением. Точно так же любое нестабильное заболевание, которое, по мнению лечащего врача или исследователей, может помешать достижению целей исследования.
  6. Беременность или кормление грудью.
  7. Большая операция в течение 4 недель.
  8. Одновременное использование любых ингибиторов протонной помпы, так как они ограничивают всасывание метформина30,41.
  9. Лактоацидоз в анамнезе согласно предыдущим медицинским записям или предоставленным пациентом.
  10. Метаболический ацидоз, острый или хронический. Ацидоз будет определяться рН крови < 7,35. Ацидоз можно заподозрить, если уровень бикарбоната в сыворотке < 22 мЭкв/л. В таких случаях следует проверить рН венозной крови, чтобы подтвердить или исключить ацидоз.
  11. Участники с известным неконтролируемым диабетом, определяемым как гемоглобин A1C> 8%.
  12. Участники, которые уже находятся на лечении метформином, за исключением случаев, когда прием метформина может быть проведен в течение 4 недель до начала исследования.
  13. История продолжающегося злоупотребления алкоголем или пьянства. Злоупотребление алкоголем будет определено как модель употребления алкоголя, которая наносит вред здоровью, межличностным отношениям и трудоспособности. Запойное пьянство будет определяться как по крайней мере один эпизод употребления более пяти единиц алкоголя у мужчин и четырех единиц у женщин в течение предыдущего месяца. Обычно за единицу алкоголя можно назвать полпинты пива, одну порцию (рюмку) крепких спиртных напитков или небольшой стакан столового вина.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Рандомизированный
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Метформин XR
Все подходящие пациенты с гистологически подтвержденными распространенными солидными опухолями будут начинать лечение сиролимусом (3 мг в день) только в течение первых 7 дней. На 8-й день пациенты будут получать метформин XR (500 мг в день во время ужина) (до 21-го дня). На 15-й день у пациентов, рандомизированных для приема метформина XR, доза будет увеличена до 1000 мг в день при отсутствии токсичности ≥ 2 степени, связанной с метформином XR. Пациенты, у которых развилась токсичность 2-й степени из-за метформина, будут продолжать принимать метформин XR в дозе 500 мг ежедневно до конца исследования, в то время как пациенты, у которых развилась токсичность > 2-й степени, будут исключены из исследования. Начиная с 22-го дня все пациенты будут получать комбинацию сиролимуса и метформина.
Лекарство: Сиролимус
Лекарство: Метформин XR
Активный компаратор: Метформин с задержкой
Все подходящие пациенты с гистологически подтвержденными распространенными солидными опухолями будут начинать лечение сиролимусом (3 мг в день) только в течение первых 7 дней. На 8-й день пациенты будут рандомизированы, чтобы не получать метформин в течение двух недель (до 21-го дня). Начиная с 22-го дня все пациенты будут получать комбинацию сиролимуса и метформина. Пациенты, которые изначально не были рандомизированы в группу приема метформина XR, начнут принимать его с дозы 500 мг в день во время ужина, а через неделю дозу титруют до 1000 мг в день, как указано выше. Каждый цикл будет 4 недели.
Лекарство: Сиролимус
Лекарство: Метформин с задержкой

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Фармакодинамический биомаркер p70S6K
Временное ограничение: 28 дней
Сравнить изменение фармакодинамического биомаркера p70S6K в Т-клетках периферической крови при применении комбинации метформина XR и сиролимуса с таковым при применении только сиролимуса.
28 дней

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Фармакодинамические биомаркеры p4EBP1 и pAKT
Временное ограничение: 28 дней
Сравнить изменения фармакодинамических биомаркеров p4EBP1 и pAKT в Т-клетках периферической крови при применении комбинации метформина XR и сиролимуса с таковыми при применении только сиролимуса.
28 дней
Переносимость - полный медицинский осмотр
Временное ограничение: 28-дневный цикл
Для оценки переносимости комбинации метформин XR плюс сиролимус в выбранных дозах будет проведен полный анамнез и медицинский осмотр в дни 1, 8 и 15.
28-дневный цикл
Глюкоза и триглицериды сыворотки натощак
Временное ограничение: 28 дней
Сравнить уровень глюкозы и триглицеридов в сыворотке крови натощак при приеме сиролимуса до и после добавления метформина XR.
28 дней

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

University of Chicago

Следователи

  • Главный следователь: Manish Sharma, M.D., University of Chicago

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования

1 апреля 2014 г.

Первичное завершение (Действительный)

15 ноября 2016 г.

Завершение исследования (Действительный)

1 июля 2018 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

19 мая 2014 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

22 мая 2014 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

23 мая 2014 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

22 апреля 2019 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

18 апреля 2019 г.

Последняя проверка

1 апреля 2019 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • IRB13-0614

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться