Um Estudo Farmacodinâmico de Sirolimus e Metformina em Pacientes com Tumores Sólidos Avançados

Critério de inclusão

1. Tumor sólido confirmado histológica ou citologicamente que é metastático ou irressecável e para o qual medidas curativas ou paliativas padrão não existem ou não são mais eficazes.
2. Status de desempenho ECOG 0 ou 1 (consulte o Apêndice B).
3. Idade ≥ 18 anos.
4. Mulheres não grávidas e não lactantes usando métodos contraceptivos adequados.
5. Capacidade de compreensão e vontade de assinar o consentimento informado.

6. Função hematológica, renal e hepática adequada, conforme definido por cada um dos seguintes:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > l500/μl
   • Plaquetas > 100.000/μl
   • Bilirrubina total < 1,5 x limite superior do normal
   • SGOT e SGPT < 2,5x limite superior do normal para pacientes sem metástases hepáticas ou SGOT e
   • SGPT < 5 x limite superior do normal para pacientes com metástases hepáticas.
   • Creatinina < 1,4 mg/dl para mulheres ou < 1,5 mg/dl para homens.
7. O tratamento prévio com inibidores de mTOR será permitido desde que o paciente não tenha toxicidade ≥ Grau 3 atribuída ao inibidor de mTOR com terapia anterior.
8. Doença mensurável ou não mensurável será permitida.
9. Os pacientes que tomam substratos, inibidores ou indutores do CYP3A4 (consulte o Apêndice C) devem ser encorajados a mudar para medicamentos alternativos sempre que possível, devido ao potencial de interações medicamentosas com sirolimus.

Critério de exclusão

1. O tratamento prévio com um inibidor de mTOR (incluindo sirolimus) é permitido; no entanto, pacientes com toxicidades ≥ grau 3 com um inibidor de mTOR são excluídos.
2. Glicemia em jejum > 200 mg/dL ou triglicerídeos em jejum > 300 mg/dL.
3. Pacientes que fizeram quimioterapia ou imunoterapia dentro de 4 semanas após o início do medicamento do estudo, ou radioterapia dentro de 14 dias após o início do medicamento do estudo, ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.
4. Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental ou qualquer terapia antineoplásica concomitante, com exceção de octreotida LAR (para tumores neuroendócrinos) e terapia endócrina (para malignidades de próstata, mama ou ginecológicas).
5. Doenças médicas subjacentes graves (incluindo insuficiência cardíaca congestiva descompensada aguda) ou doenças psiquiátricas que, na opinião do médico assistente, aumentariam substancialmente o risco de complicações relacionadas ao tratamento. Da mesma forma, qualquer condição médica instável que, na opinião do médico assistente ou dos investigadores do estudo, possa interferir nos objetivos do estudo.
6. Gravidez ou amamentação.
7. Cirurgia de grande porte em 4 semanas.
8. Uso concomitante de quaisquer inibidores da bomba de prótons, pois estes limitam a absorção da metformina30,41.
9. História de acidose láctica conforme registros médicos anteriores ou fornecidos pelo paciente.
10. Acidose metabólica, aguda ou crônica. Acidose será definida como um pH sanguíneo < 7,35. Suspeitar-se-á de acidose se o bicarbonato sérico for < 22 mEq/L. Nesses casos, o pH do sangue venoso seria verificado para confirmar ou excluir acidose.
11. Participantes com diabetes não controlado conhecido, definido como hemoglobina A1C > 8%.
12. Participantes que já estão em tratamento com metformina, exceto quando a metformina pode ser mantida por 4 semanas antes do início do estudo.
13. História de abuso contínuo de álcool ou consumo excessivo de álcool. O abuso de álcool será definido como um padrão de consumo de álcool que resulta em danos à saúde, às relações interpessoais e à capacidade de trabalho. O consumo excessivo de álcool será definido como pelo menos um episódio de consumo de mais de cinco unidades em homens e quatro unidades em mulheres durante o mês anterior. Uma unidade de álcool geralmente pode ser considerada meio litro de cerveja, uma única medida (copo) de um destilado ou um pequeno copo de vinho de mesa.