Een farmacodynamische studie van sirolimus en metformine bij patiënten met vergevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria

1. Histologisch of cytologisch bevestigde solide tumor die metastatisch of inoperabel is en waarvoor standaard curatieve of palliatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn.
2. ECOG-prestatiestatus 0 of 1 (zie bijlage B).
3. Leeftijd ≥ 18 jaar.
4. Niet-zwangere, niet-zogende vrouwen die geschikte anticonceptie gebruiken.
5. Vermogen om te begrijpen en bereidheid om geïnformeerde toestemming te ondertekenen.

6. Adequate hematologische, nier- en leverfunctie, zoals gedefinieerd door elk van de volgende:

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) > l500/μl
   • Bloedplaatjes > 100.000/μl
   • Totaal bilirubine < 1,5 x bovengrens van normaal
   • SGOT en SGPT < 2,5x bovengrens van normaal voor patiënten zonder levermetastasen of SGOT en
   • SGPT < 5 x bovengrens van normaal voor patiënten met levermetastasen.
   • Creatinine < 1,4 mg/dl voor vrouwen of < 1,5 mg/dl voor mannen.
7. Voorafgaande behandeling met mTOR-remmers is toegestaan ​​zolang de patiënt geen ≥ Graad 3 toxiciteit had die werd toegeschreven aan de mTOR-remmer bij eerdere therapie.
8. Meetbare of niet-meetbare ziekte is toegestaan.
9. Patiënten die substraten, remmers of inductoren van CYP3A4 gebruiken (zie bijlage C) moeten worden aangemoedigd om waar mogelijk over te stappen op alternatieve geneesmiddelen, gezien de mogelijkheid van geneesmiddelinteracties met sirolimus.

Uitsluitingscriteria

1. Voorafgaande behandeling met een mTOR-remmer (waaronder sirolimus) is toegestaan; patiënten met ≥ graad 3 toxiciteiten met een mTOR-remmer zijn echter uitgesloten.
2. Nuchtere glucose > 200 mg/dL of nuchtere triglyceriden > 300 mg/dL.
3. Patiënten die chemotherapie of immunotherapie hebben gehad binnen 4 weken na het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, of radiotherapie binnen 14 dagen na het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, of degenen die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend.
4. Patiënten krijgen mogelijk geen andere onderzoeksgeneesmiddelen of gelijktijdige antineoplastische therapie, met uitzondering van octreotide LAR (voor neuro-endocriene tumoren) en endocriene therapie (voor prostaat-, borst- of gynaecologische maligniteiten).
5. Ernstige onderliggende medische (waaronder acuut gedecompenseerd congestief hartfalen) of psychiatrische ziekten die, naar de mening van de behandelend arts, het risico op complicaties in verband met de behandeling substantieel zouden verhogen. Evenzo elke onstabiele medische aandoening die, naar de mening van de behandelend arts of onderzoeksonderzoekers, de onderzoeksdoelstellingen zou verstoren.
6. Zwangerschap of borstvoeding.
7. Grote operatie binnen 4 weken.
8. Gelijktijdig gebruik van eventuele protonpompremmers, omdat deze de opname van metformine beperken30,41.
9. Geschiedenis van lactaatacidose volgens eerdere medische dossiers of verstrekt door de patiënt.
10. Metabole acidose, acuut of chronisch. Acidose wordt gedefinieerd als een pH van het bloed < 7,35. Acidose wordt vermoed als serumbicarbonaat < 22 mEq/L is. In dergelijke gevallen zou de pH van het veneuze bloed worden gecontroleerd om acidose te bevestigen of uit te sluiten.
11. Deelnemers met bekende ongecontroleerde diabetes, gedefinieerd als een hemoglobine A1C van> 8%.
12. Deelnemers die al met metformine worden behandeld, behalve wanneer metformine 4 weken voor aanvang van het onderzoek kan worden uitgesteld.
13. Geschiedenis van aanhoudend alcoholmisbruik of drankmisbruik. Alcoholmisbruik wordt gedefinieerd als een drinkpatroon dat leidt tot schade aan de gezondheid, interpersoonlijke relaties en het vermogen om te werken. Binge-drinken wordt gedefinieerd als ten minste één episode van het consumeren van meer dan vijf eenheden bij mannen en vier eenheden bij vrouwen gedurende de voorgaande maand. Een eenheid alcohol kan over het algemeen worden beschouwd als een halve pint bier, een enkele maat (borrelglas) sterke drank of een klein glas tafelwijn.