Un estudio farmacodinámico de sirolimus y metformina en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión

1. Tumor sólido confirmado histológica o citológicamente que es metastásico o irresecable y para el cual no existen medidas curativas o paliativas estándar o ya no son efectivas.
2. Estado funcional ECOG 0 ó 1 (Ver Apéndice B).
3. Edad ≥ 18 años.
4. Mujeres no embarazadas ni lactantes que utilicen métodos anticonceptivos adecuados.
5. Capacidad de comprensión y disposición para firmar el consentimiento informado.

6. Función hematológica, renal y hepática adecuada, definida por cada uno de los siguientes:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1500/μl
   • Plaquetas > 100.000/μl
   • Bilirrubina total < 1,5 x límite superior de la normalidad
   • SGOT y SGPT < 2,5 veces el límite superior de lo normal para pacientes sin metástasis hepáticas o SGOT y
   • SGPT < 5 x límite superior de lo normal para pacientes con metástasis hepáticas.
   • Creatinina < 1,4 mg/dl para mujeres o < 1,5 mg/dl para hombres.
7. Se permitirá el tratamiento previo con inhibidores de mTOR siempre que el paciente no haya tenido toxicidad de grado ≥ 3 atribuida al inhibidor de mTOR con la terapia previa.
8. Se permitirá enfermedad medible o no medible.
9. Se debe recomendar a los pacientes que toman sustratos, inhibidores o inductores de CYP3A4 (consulte el Apéndice C) que cambien a medicamentos alternativos siempre que sea posible, dado el potencial de interacciones farmacológicas con sirolimus.

Criterio de exclusión

1. Se permite el tratamiento previo con un inhibidor de mTOR (incluido sirolimus); sin embargo, se excluyen los pacientes con toxicidades de grado ≥ 3 con un inhibidor de mTOR.
2. Glucosa en ayunas > 200 mg/dL o triglicéridos en ayunas > 300 mg/dL.
3. Pacientes que hayan recibido quimioterapia o inmunoterapia dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del fármaco del estudio, o radioterapia dentro de los 14 días posteriores al inicio del fármaco del estudio, o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes.
4. Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación ni terapia antineoplásica concomitante, con la excepción de octreotida LAR (para tumores neuroendocrinos) y terapia endocrina (para cánceres de próstata, mama o ginecológicos).
5. Enfermedades médicas subyacentes graves (incluida la insuficiencia cardíaca congestiva descompensada aguda) o enfermedades psiquiátricas que, en opinión del médico tratante, aumentarían sustancialmente el riesgo de complicaciones relacionadas con el tratamiento. Del mismo modo, cualquier condición médica inestable que, en opinión del médico tratante o de los investigadores del estudio, podría interferir con los objetivos del estudio.
6. Embarazo o lactancia.
7. Cirugía mayor en 4 semanas.
8. Uso concurrente de cualquier inhibidor de la bomba de protones, ya que estos limitan la absorción de metformina30,41.
9. Antecedentes de acidosis láctica según historia clínica previa o proporcionada por el paciente.
10. Acidosis metabólica, aguda o crónica. La acidosis se definirá como un pH sanguíneo < 7,35. Se sospechará acidosis si el bicarbonato sérico es < 22 mEq/L. En tales casos, se controlará el pH de la sangre venosa para confirmar o excluir la acidosis.
11. Participantes con diabetes no controlada conocida, definida como una hemoglobina A1C > 8 %.
12. Participantes que ya están en tratamiento con metformina, excepto cuando la metformina se puede mantener durante 4 semanas antes del inicio del estudio.
13. Antecedentes de abuso continuo de alcohol o consumo excesivo de alcohol. El abuso de alcohol se definirá como un patrón de consumo de alcohol que resulta perjudicial para la salud, las relaciones interpersonales y la capacidad para trabajar. El consumo excesivo de alcohol se definirá como al menos un episodio de consumo de más de cinco unidades en hombres y cuatro unidades en mujeres durante el mes anterior. En general, se puede decir que una unidad de alcohol es media pinta de cerveza, una sola medida (vaso de chupito) de una bebida espirituosa o una copa pequeña de vino de mesa.