En farmakodynamisk studie av sirolimus og metformin hos pasienter med avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier

1. Histologisk eller cytologisk bekreftet solid svulst som er metastatisk eller ikke-opererbar og som standard kurative eller palliative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive for.
2. ECOG ytelsesstatus 0 eller 1 (se vedlegg B).
3. Alder ≥ 18 år.
4. Ikke-gravide, ikke-ammende kvinner som bruker tilstrekkelig prevensjon.
5. Evne til å forstå og vilje til å signere informert samtykke.

6. Tilstrekkelig hematologisk, nyre- og leverfunksjon, som definert av hvert av følgende:

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) > l500/μl
   • Blodplater > 100 000/μl
   • Total bilirubin < 1,5 x øvre normalgrense
   • SGOT og SGPT < 2,5x øvre normalgrense for pasienter uten levermetastaser eller SGOT og
   • SGPT < 5 x øvre normalgrense for pasienter med levermetastaser.
   • Kreatinin < 1,4 mg/dl for kvinner eller < 1,5 mg/dl for menn.
7. Tidligere behandling med mTOR-hemmere vil være tillatt så lenge pasienten ikke hadde ≥ grad 3 toksisitet tilskrevet mTOR-hemmeren med tidligere behandling.
8. Målbar eller ikke-målbar sykdom vil være tillatt.
9. Pasienter som tar substrater, hemmere eller induktorer av CYP3A4 (se vedlegg C) bør oppmuntres til å bytte til alternative legemidler når det er mulig, gitt muligheten for legemiddelinteraksjoner med sirolimus.

Eksklusjonskriterier

1. Forhåndsbehandling med en mTOR-hemmer (inkludert sirolimus) er tillatt; pasienter med ≥ grad 3 toksisitet med en mTOR-hemmer er imidlertid ekskludert.
2. Fastende glukose > 200 mg/dL eller fastende triglyserider > 300 mg/dL.
3. Pasienter som har hatt kjemoterapi eller immunterapi innen 4 uker etter oppstart av studiemedikamentet, eller strålebehandling innen 14 dager etter oppstart av studielegemiddel, eller de som ikke har kommet seg etter bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere.
4. Det kan hende at pasienter ikke får andre undersøkelsesmidler eller samtidig antineoplastisk behandling, med unntak av oktreotid LAR (for nevroendokrine svulster) og endokrin terapi (for prostata-, bryst- eller gynekologiske maligniteter).
5. Alvorlige underliggende medisinske (inkludert akutt dekompensert kongestiv hjertesvikt) eller psykiatriske sykdommer som etter den behandlende legens oppfatning vil øke risikoen for komplikasjoner knyttet til behandlingen betydelig. Tilsvarende vil enhver ustabil medisinsk tilstand som etter den behandlende legen eller studieetterforskernes mening ville forstyrre studiemålene.
6. Graviditet eller amming.
7. Stor operasjon innen 4 uker.
8. Samtidig bruk av protonpumpehemmere, da disse begrenser absorpsjonen av metformin30,41.
9. Anamnese med laktacidose i henhold til tidligere medisinske journaler eller gitt av pasienten.
10. Metabolsk acidose, akutt eller kronisk. Acidose vil defineres som en blod pH < 7,35. Acidose vil bli mistenkt hvis serumbikarbonat er < 22 mEq/L. I slike tilfeller vil venøs blod pH bli kontrollert for å bekrefte eller utelukke acidose.
11. Deltakere med kjent ukontrollert diabetes, definert som hemoglobin A1C på > 8 %.
12. Deltakere som allerede er i behandling med metformin, bortsett fra når metformin kan holdes i 4 uker før studiestart.
13. Historie om pågående alkoholmisbruk eller overstadig drikking. Alkoholmisbruk vil bli definert som et drikkemønster som resulterer i skade på ens helse, mellommenneskelige forhold og arbeidsevne. Overstadig drikking vil bli definert som minst én episode med inntak av mer enn fem enheter hos menn og fire enheter hos kvinner i løpet av forrige måned. En alkoholenhet kan generelt sies å være en halv halvliter øl, et enkelt mål (shotglass) brennevin eller et lite glass bordvin.