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Une étude pharmacodynamique du sirolimus et de la metformine chez des patients atteints de tumeurs solides avancées

18 avril 2019 mis à jour par: University of Chicago

Compte tenu du rôle de la signalisation mTOR et de l'activité synergique probable de l'association du sirolimus et de la metformine chez les patients atteints de tumeurs solides avancées, les chercheurs émettent l'hypothèse que :

  1. La combinaison de metformine et de sirolimus entraînera une réduction de p4EBP1, p70S6K et pAKT plus que le sirolimus seul dans les cellules T du sang périphérique (PBTC).
  2. L'association metformine plus sirolimus entraînera une diminution des taux de biomarqueurs sériques, notamment l'insuline à jeun, le peptide C, le glucose, les triglycérides, la LDH, l'IGF-1, l'IGF-1R, l'IGF-BP et la leptine, mais une augmentation de l'adiponectine dans le sang périphérique .
  3. L'expression des formes actives d'AMPK, mTOR, PI3K, perte de PTEN, AKT, LKB1, P62, LC3 et/ou ULK1 dans le tissu tumoral (pathologie originale) sera prédictive de la réponse à la polythérapie. Ce sera une hypothèse exploratoire pour cette étude.
  4. La toxicité induite par le sirolimus, en particulier l'hyperglycémie et l'hypertriglycéridémie, sera atténuée en associant le sirolimus à la metformine.
  5. La metformine plus le sirolimus auront une activité anticancéreuse prometteuse et cette activité sera corrélée aux diminutions des biomarqueurs ci-dessus. Ce sera une hypothèse exploratoire pour cette étude.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Objectifs:

Il s'agit d'une étude descriptive visant à évaluer les marqueurs pharmacodynamiques de la bithérapie sirolimus et metformine.

Objectif principal:

je. Comparer le changement du biomarqueur pharmacodynamique p70S6K dans les lymphocytes T du sang périphérique avec l'association metformine XR et sirolimus à celui avec le sirolimus seul.

Objectifs secondaires :

je. Comparer les changements des biomarqueurs pharmacodynamiques p4EBP1 et pAKT dans les lymphocytes T du sang périphérique avec l'association metformine XR et sirolimus à ceux avec le sirolimus seul.

ii. Évaluer la tolérabilité de l'association metformine XR plus sirolimus aux doses sélectionnées.

iii. Comparer la glycémie à jeun et les triglycérides sous sirolimus avant et après l'ajout de metformine XR.

Étudier le design:

Il s'agira d'une étude randomisée en ouvert dans laquelle tous les patients éligibles présentant des tumeurs solides avancées confirmées histologiquement commenceront le sirolimus (3 mg par jour) seul pendant les 7 premiers jours (période préliminaire) ; cycle 1, jours 1-8. Avant de commencer le sirolimus, les enquêteurs obtiendront une pathologie antérieure (si disponible) et prélèveront des lymphocytes sanguins pour les tests de base des biomarqueurs, comme indiqué dans le calendrier de l'étude. Les biomarqueurs pharmacodynamiques seront à nouveau collectés au cycle 1, jour 8 pour évaluer l'effet du sirolimus seul sur ces biomarqueurs. Dans l'étude précédente, l'effet du sirolimus sur p70S6K a été observé dans les 48 heures suivant la première dose9. Au jour 8, les patients seront randomisés 1: 1 pour recevoir de la metformine XR (500 mg par jour avec le repas du soir) ou pas de metformine pendant deux semaines (jusqu'au jour 21). Au jour 15, les patients randomisés pour recevoir la metformine XR verront leur dose augmentée à 1000 mg par jour s'il n'y a pas de toxicité de grade ≥ 2 due à la metformine XR. Les patients qui développent une toxicité de grade 2 due à la metformine seront maintenus sous metformine XR 500 mg par jour pendant le reste de l'étude, tandis que les patients qui développent une toxicité > grade 2 seront retirés de l'étude. Une évaluation répétée des biomarqueurs sera effectuée au cycle 1, jour 22, pour évaluer l'effet de l'ajout de metformine sur ces biomarqueurs pharmacodynamiques. À partir du jour 22, tous les patients recevront une combinaison de sirolimus et de metformine. Les patients qui n'étaient pas initialement randomisés pour recevoir la metformine XR commenceront à la prendre à 500 mg par jour avec un repas du soir et augmenteront jusqu'à 1000 mg par jour après une semaine, comme ci-dessus. Chaque cycle durera 4 semaines. Des tomodensitogrammes seront obtenus tous les 2 cycles pour évaluer la réponse par RECIST version 1.140. La metformine sera temporairement suspendue le jour du scanner et reprise 48 heures après le scanner. Cela est dû au risque accru d'acidose lactique avec un agent de contraste iodé et est une procédure standard pour la tomodensitométrie à contraste amélioré à l'Université de Chicago.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

24

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, États-Unis, 60637
        • University of Chicago

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration

  1. Tumeur solide confirmée histologiquement ou cytologiquement métastatique ou non résécable et pour laquelle les mesures curatives ou palliatives standards n'existent pas ou ne sont plus efficaces.
  2. Statut de performance ECOG 0 ou 1 (voir annexe B).
  3. Âge ≥ 18 ans.
  4. Femmes non enceintes et non allaitantes utilisant une contraception adéquate.
  5. Capacité à comprendre et volonté de signer un consentement éclairé.

  6. Fonction hématologique, rénale et hépatique adéquate, telle que définie par chacun des éléments suivants :

    • Numération absolue des neutrophiles (ANC) > l500/μl
    • Plaquettes > 100 000/μl
    • Bilirubine totale < 1,5 x limite supérieure de la normale
    • SGOT et SGPT < 2,5 x la limite supérieure de la normale pour les patients sans métastases hépatiques ou SGOT et
    • SGPT < 5 x limite supérieure de la normale pour les patients présentant des métastases hépatiques.
    • Créatinine < 1,4 mg/dl pour les femmes ou < 1,5 mg/dl pour les hommes.
  7. Un traitement antérieur avec des inhibiteurs de mTOR sera autorisé tant que le patient n'a pas présenté de toxicité de grade ≥ 3 attribuée à l'inhibiteur de mTOR avec un traitement antérieur.
  8. Les maladies mesurables ou non mesurables seront autorisées.
  9. Les patients prenant des substrats, des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4 (voir annexe C) doivent être encouragés à passer à d'autres médicaments dans la mesure du possible, étant donné le potentiel d'interactions médicamenteuses avec le sirolimus.

Critère d'exclusion

  1. Un traitement préalable par un inhibiteur de mTOR (dont le sirolimus) est autorisé ; cependant, les patients présentant des toxicités de grade ≥ 3 avec un inhibiteur de mTOR sont exclus.
  2. Glycémie à jeun > 200 mg/dL ou triglycérides à jeun > 300 mg/dL.
  3. Patients ayant subi une chimiothérapie ou une immunothérapie dans les 4 semaines suivant le début du médicament à l'étude, ou une radiothérapie dans les 14 jours suivant le début du médicament à l'étude, ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt.
  4. Les patients peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux ni aucun traitement antinéoplasique concomitant, à l'exception de l'octréotide LAR (pour les tumeurs neuroendocrines) et de l'hormonothérapie (pour les tumeurs malignes de la prostate, du sein ou gynécologiques).
  5. Maladies médicales sous-jacentes graves (y compris l'insuffisance cardiaque congestive aiguë décompensée) ou psychiatriques qui, de l'avis du médecin traitant, augmenteraient considérablement le risque de complications liées au traitement. De même, toute condition médicale instable qui, de l'avis du médecin traitant ou des investigateurs de l'étude, interférerait avec les objectifs de l'étude.
  6. Grossesse ou allaitement.
  7. Chirurgie majeure dans les 4 semaines.
  8. Utilisation concomitante de tout inhibiteur de la pompe à protons, car ceux-ci limitent l'absorption de la metformine30,41.
  9. Antécédents d'acidose lactique selon les dossiers médicaux antérieurs ou fournis par le patient.
  10. Acidose métabolique, aiguë ou chronique. L'acidose sera définie par un pH sanguin < 7,35. Une acidose sera suspectée si le bicarbonate sérique est < 22 mEq/L. Dans de tels cas, le pH sanguin veineux serait vérifié pour confirmer ou exclure l'acidose.
  11. Participants atteints de diabète non contrôlé connu, défini comme une hémoglobine A1C > 8 %.
  12. Les participants qui sont déjà sous traitement par la metformine, sauf lorsque la metformine peut être retenue pendant 4 semaines avant le début de l'étude.
  13. Antécédents d'abus d'alcool ou de consommation excessive d'alcool. L'abus d'alcool sera défini comme un mode de consommation qui nuit à la santé, aux relations interpersonnelles et à la capacité de travailler. Le binge drinking sera défini comme au moins un épisode de consommation de plus de cinq unités chez les hommes et de quatre unités chez les femmes au cours du mois précédent. Une unité d'alcool peut généralement être considérée comme une demi-pinte de bière, une seule mesure (verre à liqueur) d'un spiritueux ou un petit verre de vin de table.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Metformine XR
Tous les patients éligibles présentant des tumeurs solides avancées confirmées histologiquement commenceront le sirolimus (3 mg par jour) seul pendant les 7 premiers jours. Au jour 8, les patients recevront de la metformine XR (500 mg par jour avec le repas du soir) (jusqu'au jour 21). Au jour 15, les patients randomisés pour recevoir la metformine XR verront leur dose augmentée à 1000 mg par jour s'il n'y a pas de toxicité de grade ≥ 2 due à la metformine XR. Les patients qui développent une toxicité de grade 2 due à la metformine seront maintenus sous metformine XR 500 mg par jour pendant le reste de l'étude, tandis que les patients qui développent une toxicité > grade 2 seront retirés de l'étude. À partir du jour 22, tous les patients recevront une combinaison de sirolimus et de metformine.
Médicament: Sirolimus
Médicament: Metformine XR
Comparateur actif: Metformine retardée
Tous les patients éligibles présentant des tumeurs solides avancées confirmées histologiquement commenceront le sirolimus (3 mg par jour) seul pendant les 7 premiers jours. Au jour 8, les patients seront randomisés pour ne pas recevoir de metformine pendant deux semaines (jusqu'au jour 21). À partir du jour 22, tous les patients recevront une combinaison de sirolimus et de metformine. Les patients qui n'étaient pas initialement randomisés pour recevoir la metformine XR commenceront à la prendre à 500 mg par jour avec un repas du soir et augmenteront jusqu'à 1000 mg par jour après une semaine, comme ci-dessus. Chaque cycle durera 4 semaines.
Médicament: Sirolimus
Médicament: Metformine retardée

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Biomarqueur pharmacodynamique p70S6K
Délai: 28 jours
Comparer le changement du biomarqueur pharmacodynamique p70S6K dans les lymphocytes T du sang périphérique avec l'association metformine XR et sirolimus à celui avec le sirolimus seul.
28 jours

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Biomarqueurs pharmacodynamiques p4EBP1 et pAKT
Délai: 28 jours
Comparer les changements des biomarqueurs pharmacodynamiques p4EBP1 et pAKT dans les lymphocytes T du sang périphérique avec l'association metformine XR et sirolimus à ceux avec le sirolimus seul.
28 jours
Tolérance - Examen physique complet
Délai: Cycles de 28 jours
Pour évaluer la tolérabilité de l'association metformine XR plus sirolimus aux doses sélectionnées, un historique complet et un examen physique seront effectués les jours 1, 8 et 15.
Cycles de 28 jours
Glucose et triglycérides sériques à jeun
Délai: 28 jours
Comparer la glycémie à jeun et les triglycérides sous sirolimus avant et après l'ajout de metformine XR.
28 jours

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

University of Chicago

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Manish Sharma, M.D., University of Chicago

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 avril 2014

Achèvement primaire (Réel)

15 novembre 2016

Achèvement de l'étude (Réel)

1 juillet 2018

Dates d'inscription aux études

Première soumission

19 mai 2014

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

22 mai 2014

Première publication (Estimation)

23 mai 2014

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

22 avril 2019

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

18 avril 2019

Dernière vérification

1 avril 2019

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • IRB13-0614

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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