Uno studio farmacodinamico su sirolimus e metformina in pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione

1. Tumore solido confermato istologicamente o citologicamente che è metastatico o non resecabile e per il quale le misure curative o palliative standard non esistono o non sono più efficaci.
2. Performance status ECOG 0 o 1 (vedi Appendice B).
3. Età ≥ 18 anni.
4. Donne non gravide e che non allattano che usano una contraccezione adeguata.
5. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare il consenso informato.

6. Adeguata funzionalità ematologica, renale ed epatica, come definita da ciascuno dei seguenti elementi:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > l500/μl
   • Piastrine > 100.000/μl
   • Bilirubina totale < 1,5 x limite superiore della norma
   • SGOT e SGPT < 2,5 volte il limite superiore della norma per i pazienti senza metastasi epatiche o SGOT e
   • SGPT <5 x limite superiore della norma per i pazienti con metastasi epatiche.
   • Creatinina < 1,4 mg/dl per le femmine o < 1,5 mg/dl per i maschi.
7. Il trattamento precedente con inibitori di mTOR sarà consentito a condizione che il paziente non abbia avuto una tossicità di grado ≥ 3 attribuita all'inibitore di mTOR con la terapia precedente.
8. Sarà consentita la malattia misurabile o non misurabile.
9. I pazienti che assumono substrati, inibitori o induttori del CYP3A4 (vedere Appendice C) devono essere incoraggiati a passare a farmaci alternativi quando possibile, data la possibilità di interazioni farmacologiche con il sirolimus.

Criteri di esclusione

1. È consentito un precedente trattamento con un inibitore di mTOR (incluso sirolimus); tuttavia, sono esclusi i pazienti con tossicità di grado ≥ 3 con un inibitore di mTOR.
2. Glicemia a digiuno > 200 mg/dL o trigliceridi a digiuno > 300 mg/dL.
3. - Pazienti sottoposti a chemioterapia o immunoterapia entro 4 settimane dall'inizio del farmaco in studio o radioterapia entro 14 giorni dall'inizio del farmaco in studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.
4. I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali o alcuna terapia antineoplastica concomitante, ad eccezione dell'octreotide LAR (per tumori neuroendocrini) e della terapia endocrina (per neoplasie della prostata, della mammella o ginecologiche).
5. Gravi malattie mediche di base (inclusa insufficienza cardiaca congestizia scompensata acuta) o psichiatriche che, a parere del medico curante, aumenterebbero sostanzialmente il rischio di complicanze correlate al trattamento. Allo stesso modo, qualsiasi condizione medica instabile che, secondo il parere del medico curante o dei ricercatori dello studio, interferirebbe con gli obiettivi dello studio.
6. Gravidanza o allattamento.
7. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane.
8. Uso concomitante di qualsiasi inibitore della pompa protonica, in quanto limita l'assorbimento di metformina30,41.
9. Storia di acidosi lattica come da precedenti cartelle cliniche o fornite dal paziente.
10. Acidosi metabolica, acuta o cronica. L'acidosi sarà definita un pH del sangue < 7,35. L'acidosi sarà sospettata se il bicarbonato sierico è < 22 mEq/L. In tali casi, il pH del sangue venoso verrebbe controllato per confermare o escludere l'acidosi.
11. Partecipanti con diabete non controllato noto, definito come un'emoglobina A1C > 8%.
12. - Partecipanti che sono già in trattamento con metformina, tranne quando la metformina può essere trattenuta per 4 settimane prima dell'inizio dello studio.
13. Storia di abuso di alcol in corso o binge drinking. L'abuso di alcol sarà definito come un modello di consumo che provoca danni alla salute, alle relazioni interpersonali e alla capacità di lavorare. Il binge drinking sarà definito come almeno un episodio di consumo superiore a cinque unità negli uomini e quattro unità nelle donne durante il mese precedente. Si può generalmente dire che un'unità di alcol è una mezza pinta di birra, una singola misura (bicchierino) di uno spirito o un bicchierino di vino da tavola.