En farmakodynamisk studie av sirolimus och metformin hos patienter med avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier

1. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad solid tumör som är metastaserad eller icke-opererbar och för vilken standardkurativa eller palliativa åtgärder inte existerar eller inte längre är effektiva.
2. ECOG-prestandastatus 0 eller 1 (se bilaga B).
3. Ålder ≥ 18 år.
4. Icke-gravida, icke ammande kvinnor som använder adekvat preventivmedel.
5. Förmåga att förstå och vilja att underteckna informerat samtycke.

6. Adekvat hematologisk, njur- och leverfunktion, enligt definitionen av vart och ett av följande:

   • Absolut neutrofilantal (ANC) > l500/μl
   • Blodplättar > 100 000/μl
   • Totalt bilirubin < 1,5 x övre normalgräns
   • SGOT och SGPT < 2,5x övre normalgräns för patienter utan levermetastaser eller SGOT och
   • SGPT < 5 x övre normalgräns för patienter med levermetastaser.
   • Kreatinin < 1,4 mg/dl för kvinnor eller < 1,5 mg/dl för män.
7. Tidigare behandling med mTOR-hämmare kommer att tillåtas så länge som patienten inte hade ≥ Grad 3-toxicitet som tillskrivs mTOR-hämmaren med tidigare behandling.
8. Mätbar eller icke-mätbar sjukdom kommer att tillåtas.
9. Patienter som tar substrat, hämmare eller inducerare av CYP3A4 (se bilaga C) bör uppmuntras att byta till alternativa läkemedel när så är möjligt, med tanke på risken för läkemedelsinteraktioner med sirolimus.

Exklusions kriterier

1. Tidigare behandling med en mTOR-hämmare (inklusive sirolimus) är tillåten; dock exkluderas patienter med ≥ grad 3 toxicitet med en mTOR-hämmare.
2. Fasteglukos > 200 mg/dL eller fastande triglycerider > 300 mg/dL.
3. Patienter som har fått kemoterapi eller immunterapi inom 4 veckor efter start av studieläkemedlet, eller strålbehandling inom 14 dagar efter start av studieläkemedel, eller de som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare.
4. Patienter får kanske inte några andra prövningsmedel eller någon samtidig antineoplastisk behandling, med undantag för oktreotid LAR (för neuroendokrina tumörer) och endokrin behandling (för prostata-, bröst- eller gynekologiska maligniteter).
5. Allvarliga bakomliggande medicinska (inklusive akut dekompenserad kongestiv hjärtsvikt) eller psykiatriska sjukdomar som enligt den behandlande läkaren avsevärt skulle öka risken för komplikationer relaterade till behandlingen. Likaså alla instabila medicinska tillstånd som, enligt den behandlande läkarens eller studieutredarnas uppfattning, skulle störa studiens mål.
6. Graviditet eller amning.
7. Stor operation inom 4 veckor.
8. Samtidig användning av protonpumpshämmare, eftersom dessa begränsar absorptionen av metformin30,41.
9. Historik av laktacidos enligt tidigare medicinska journaler eller tillhandahållna av patienten.
10. Metabolisk acidos, akut eller kronisk. Acidos kommer att definieras som ett blod pH < 7,35. Acidos kommer att misstänkas om serumbikarbonat är < 22 mEq/L. I sådana fall skulle det venösa blodets pH kontrolleras för att bekräfta eller utesluta acidos.
11. Deltagare med känd okontrollerad diabetes, definierad som ett hemoglobin A1C på > 8 %.
12. Deltagare som redan är på behandling med metformin, förutom när metformin kan hållas i 4 veckor innan studiens start.
13. Historik om pågående alkoholmissbruk eller hetskonsumtion. Alkoholmissbruk kommer att definieras som ett dricksmönster som leder till skada på ens hälsa, mellanmänskliga relationer och arbetsförmåga. Berusningsdrickande kommer att definieras som minst en episod av att konsumera mer än fem enheter hos män och fyra enheter hos kvinnor under föregående månad. En alkoholenhet kan generellt sägas vara en halv pint öl, ett enda mått (shotglas) sprit eller ett litet glas bordsvin.