En farmakodynamisk undersøgelse af sirolimus og metformin hos patienter med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier

1. Histologisk eller cytologisk bekræftet solid tumor, der er metastatisk eller ikke-opererbar, og for hvilken standard helbredende eller palliative foranstaltninger ikke eksisterer eller ikke længere er effektive.
2. ECOG-ydelsesstatus 0 eller 1 (se appendiks B).
3. Alder ≥ 18 år.
4. Ikke-gravide, ikke-ammende kvinder, der bruger passende prævention.
5. Evne til at forstå og villighed til at underskrive informeret samtykke.

6. Tilstrækkelig hæmatologisk, nyre- og leverfunktion, som defineret af hver af følgende:

   • Absolut neutrofiltal (ANC) > l500/μl
   • Blodplader > 100.000/μl
   • Total bilirubin < 1,5 x øvre normalgrænse
   • SGOT og SGPT < 2,5x øvre normalgrænse for patienter uden levermetastaser eller SGOT og
   • SGPT < 5 x øvre normalgrænse for patienter med levermetastaser.
   • Kreatinin < 1,4 mg/dl for kvinder eller < 1,5 mg/dl for mænd.
7. Tidligere behandling med mTOR-hæmmere vil være tilladt, så længe patienten ikke havde ≥ Grad 3-toksicitet tilskrevet mTOR-hæmmeren med tidligere behandling.
8. Målbar eller ikke-målbar sygdom vil være tilladt.
9. Patienter, der tager substrater, inhibitorer eller inducere af CYP3A4 (se appendiks C), bør opfordres til at skifte til alternative lægemidler, når det er muligt, i betragtning af potentialet for lægemiddelinteraktioner med sirolimus.

Eksklusionskriterier

1. Forudgående behandling med en mTOR-hæmmer (inklusive sirolimus) er tilladt; dog er patienter med ≥ grad 3 toksiciteter med en mTOR-hæmmer udelukket.
2. Fastende glukose > 200 mg/dL eller fastende triglycerider > 300 mg/dL.
3. Patienter, der har fået kemoterapi eller immunterapi inden for 4 uger efter påbegyndelse af forsøgslægemidlet, eller strålebehandling inden for 14 dage efter påbegyndelse af undersøgelseslægemiddel, eller patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af midler, der er administreret mere end 4 uger tidligere.
4. Patienter får muligvis ikke andre forsøgsmidler eller samtidig antineoplastisk behandling med undtagelse af octreotid LAR (til neuroendokrine tumorer) og endokrin behandling (for prostata-, bryst- eller gynækologiske maligniteter).
5. Alvorlige underliggende medicinske (herunder akut dekompenseret kongestiv hjerteinsufficiens) eller psykiatriske sygdomme, som efter den behandlende læges opfattelse ville øge risikoen for komplikationer i forbindelse med behandlingen væsentligt. Tilsvarende enhver ustabil medicinsk tilstand, som efter den behandlende læges eller undersøgelsens efterforskers mening ville forstyrre undersøgelsens mål.
6. Graviditet eller amning.
7. Større operation inden for 4 uger.
8. Samtidig brug af protonpumpehæmmere, da disse begrænser absorptionen af ​​metformin30,41.
9. Anamnese med laktatacidose ifølge tidligere lægejournaler eller leveret af patienten.
10. Metabolisk acidose, akut eller kronisk. Acidose vil blive defineret ved en blod pH < 7,35. Acidose vil være mistænkt, hvis serumbicarbonat er < 22 mEq/L. I sådanne tilfælde vil venøs blod pH blive kontrolleret for at bekræfte eller udelukke acidose.
11. Deltagere med kendt ukontrolleret diabetes, defineret som et hæmoglobin A1C på > 8 %.
12. Deltagere, der allerede er i behandling med metformin, undtagen når metformin kan holdes i 4 uger før studiets start.
13. Historie om igangværende alkoholmisbrug eller overspisning. Alkoholmisbrug vil blive defineret som et drikkemønster, der resulterer i skader på ens helbred, interpersonelle forhold og evne til at arbejde. Overstadig drikkeri vil blive defineret som mindst én episode med indtagelse af mere end fem enheder hos mænd og fire enheder hos kvinder i løbet af den foregående måned. En enhed alkohol kan generelt siges at være en halv pint øl, et enkelt mål (shotglas) spiritus eller et lille glas bordvin.