重病新生儿的基因组测序 (NSIGHT)

这是一项随机、盲法、前瞻性研究，旨在检验快速 NGS (StatSeq) 与标准护理（包括扩大的新生儿筛查）在急性病新生儿和患有潜在遗传病的婴儿中的比较有效性（包括临床和成本效益）。 患有未确诊疾病的重病新生儿和婴儿及其家人将有资格参加该研究。 研究人员将在一个研究中心招募大约 1,000 名新生儿和婴儿。 研究人群将从儿童慈善医院的住院患者中招募，主要是重症监护室（ICN，也称为 NICU），较小的亚群出现在其他医院服务，如儿科重症监护病房（PICU）。 所有受影响的研究参与者都将接受扩大的新生儿筛查 (NBS)。 新生儿筛查是联邦政府强制要求对所有美国活产婴儿进行的足跟采血斑点的生化检测。 密苏里州国家统计局检测的疾病有67种，其中大部分是遗传病。 本文提出的扩展 NBS 是 Perkin Elmer 的临床可用 StepOne 新生儿筛查®，除了对双臂中所有登记的婴儿进行标准 MO 筛查之外，还将进行。 除了对他们的急性疾病和扩展 NBS 进行标准测试之外，半数受影响的研究参与者将被随机分配接受 StatSeq。 此外，所有愿意的临床提供者都将被纳入，并衡量他们对临床结果的看法。

在参加研究时，所有受试者都将抽血进行核酸（DNA 和 RNA）分离和扩展的 NBS。 所有血样量都将遵守 CMH 关于儿科患者最大血液量的政策。 如果本政策允许的体积超过 5 毫升，则注册时最多收集 5 毫升。 可以收集口腔涂片、足跟采血斑点、额外的血液、尿液和组织样本，如果可以作为其他研究的样本保留，并根据其批准的 IRB 协议（IRB 研究 #）存储在儿科基因组医学中心（CPGM） 11120514）。 后一种样本将不涉及侵入性采样。 核酸将在 CPGM（儿科基因组医学中心）按照标准方案分离和制备用于 NGS。 还将获得家族样本（例如，母亲、父亲、受影响或未受影响的兄弟姐妹），并且还将根据基因组中心生物储存库协议对核酸进行测序，以帮助诊断新生儿的急性疾病。 所有测序数据都将存储在基因组中心生物资源库（IRB 研究#11120514）中。

至少有两名专家中心数据分析师将负责分析 NGS 之后的 DNA 变异。 然后，其中一位分析师将编写一份报告，提交给分子病理学实验室主任或助理主任。 在可能具有诊断意义的阳性研究结果的情况下，分子病理学实验室主任或助理主任将进行确认性临床诊断测试，如果确认，标准临床诊断报告将放入患者的病历中。 如果是非常重要的（可操作的）阳性研究结果，结果将在确认测试之前直接口头传达给主要临床团队。 一份通用研究说明将放在患者的病历中，表明已发布口头临时报告（附录 A）。 只有在确认所需的延迟报告可能会对患者造成重大伤害的情况下，才会在确认测试之前口头、临时报告结果。 在所有情况下，包括那些已经给出口头报告的情况，都将立即进行确认测试。 如果诊断的复杂性或该诊断的潜在治疗需要详细讨论，则可以使用病例会议形式返回结果。 如果未发现潜在的致病变异，将向记录在案的临床护理医师提供口头报告，以传达没有致病发现，并且将在医疗记录中放置一份通用研究说明，说明非诊断性研究级 NGS 是执行（附录 B）。 在这种情况下，不会将阴性诊断书面结果报告放入患者图表中，因为没有可用的临床等级测试来确认所有测试基因的阴性结果。 与患者家属的随访将由临床护理团队指导。 所有研究参与者及其临床医生将在随机化后第 10 天/之前收到随机化分配通知。 这些信息将有助于减轻家属的焦虑，并且如果患者临床情况恶化，并且应临床护理团队的要求，还可以提供一种将患者交叉到快速 NGS 组的机制。 极少数情况下，如果参与者和临床医生被随机分配到快速 NGS 组并在不到 10 天内做出诊断，他们会更快收到通知。 分子诊断和诊断时间都将记录为主要结果。

Perkin Elmer StepOne 扩展 NBS 的所有阳性结果（由所有登记的婴儿收到，而不是研究变量）将返回给基因组中心人员。 根据这些结果，如果在每个婴儿的标准州 NBS 屏幕上未识别出这种情况，将通过 Perkin Elmer 进行确认测试。 这些临时结果将与主要临床医生团队进行口头沟通，并在必要时要求提供额外样本以供确认。 确认后，结果将输入患者的病历中。

每次招募研究参与者时，将要求主要临床提供者在 StatSeq 测试之前和返回结果之后填写调查问卷。 我们还将审查患者的病历并收集临床变量，包括实验室检测、放射学结果、药物和接受的其他治疗，以进一步分析快速 NGS 对临床护理的影响。 我们计划在入组后最多 5 年每年对家庭进行随访，并记录与本研究相关的临床结果。

这项研究将与其他两个研究方案整合，一个是 CMH 基因组医学库 (IRB 11120514) 和另一个新生儿基因组 (#13120442)，研究快速 NGS 在该人群中的伦理和法律影响。 两项研究都需要数据记录。 参与者必须同意注册基因组中心生物资源库。 新生儿基因组研究将是可选的。