Secuenciación genómica en recién nacidos con enfermedades agudas (NSIGHT)

Este es un estudio prospectivo aleatorizado, ciego, que examina la efectividad comparativa, tanto clínica como rentable, de NGS rápido (StatSeq), en comparación con el estándar de atención, incluida una prueba de detección ampliada para recién nacidos, en recién nacidos con enfermedades agudas y bebés con posibles enfermedades genéticas. Los recién nacidos y los bebés gravemente enfermos que tengan una enfermedad no diagnosticada, y sus familias, serán elegibles para participar en el estudio. Los investigadores inscribirán a aproximadamente 1000 recién nacidos y bebés en un solo sitio de estudio. La población del estudio se reclutará de la población de pacientes hospitalizados del Children's Mercy Hospital, principalmente de la sala de cuidados intensivos (ICN, también conocida como NICU), con una subpoblación más pequeña que se presentará en otros servicios hospitalarios, como la unidad de cuidados intensivos pediátricos (UCIP). Todos los participantes del estudio afectados recibirán una prueba de detección ampliada para recién nacidos (NBS, por sus siglas en inglés). La evaluación de recién nacidos es una prueba bioquímica de una muestra de sangre por punción en el talón que, por mandato federal, se debe realizar en todos los nacidos vivos en los EE. UU. 67 enfermedades son analizadas por NBS en MO, la mayoría de las cuales son enfermedades genéticas. El NBS ampliado propuesto en este documento es el StepOne Newborn Screen® clínicamente disponible de Perkin Elmer, y se realizará además del examen estándar del estado de MO en todos los bebés inscritos en ambos brazos. La mitad de los participantes del estudio afectados serán aleatorizados para recibir StatSeq además de las pruebas estándar para su enfermedad aguda y NBS ampliado. Además, se inscribirán todos los proveedores clínicos dispuestos y se medirán sus percepciones sobre los resultados clínicos.

A todos los sujetos se les extraerá sangre para el aislamiento del ácido nucleico (ADN y ARN) y el NBS expandido en el momento de la inscripción en el estudio. Todos los volúmenes de muestra de sangre cumplirán con la política de CMH sobre el máximo de sangre en pacientes pediátricos. Si el volumen permitido en esta política supera los 5ml, 5ml será el máximo recogido en el momento de la inscripción. Se pueden recolectar frotis bucales, manchas de sangre por punción en el talón, muestras adicionales de sangre, orina y tejido, si están disponibles como muestras retenidas de otros estudios, y almacenarse en el Centro de Medicina Genómica Pediátrica (CPGM) según su protocolo IRB aprobado (Estudio IRB # 11120514). Estas últimas muestras no implicarán un muestreo invasivo. Los ácidos nucleicos se aislarán y prepararán para NGS con protocolos estándar en el CPGM (Centro de Medicina Genómica Pediátrica). También se obtendrán muestras familiares (por ejemplo, madre, padre, hermanos afectados o no afectados), y también se secuenciarán los ácidos nucleicos según el protocolo del Biorepositorio del Centro del Genoma, como se indica, para ayudar en el diagnóstico de la afección médica aguda en el recién nacido. Todos los datos de secuenciación se almacenarán en el Biorepositorio del Centro del Genoma (Estudio IRB n.º 11120514).

Un mínimo de dos analistas de datos expertos del Centro serán responsables de analizar las variantes de ADN después de NGS. Uno de los analistas luego compilará un informe para ser presentado al Director o Asistente del Director del Laboratorio de Patología Molecular. En el caso de resultados positivos del estudio que puedan ser diagnósticos, el Director o Asistente del Director del Laboratorio de Patología Molecular realizará pruebas de diagnóstico clínico confirmatorio y, si se confirma, se colocará un informe de diagnóstico clínico estándar en el expediente médico del paciente. En el caso de resultados positivos (procesables) de material agudo del estudio, los resultados se comunicarán verbalmente al equipo clínico principal directamente antes de las pruebas de confirmación. Se colocará una nota de investigación genérica en el expediente médico del paciente que indica que se emitió un informe provisional verbal (Apéndice A). La notificación verbal y provisional de los resultados antes de la prueba de confirmación solo se realizará en los casos en los que la demora en la notificación necesaria para la confirmación pudiera resultar en un daño significativo para el paciente. Las pruebas de confirmación se realizarán con prontitud en todos los casos, incluidos aquellos en los que se haya dado un informe verbal. Se puede utilizar un formato de conferencia de casos para la devolución de los resultados si la complejidad del diagnóstico o el tratamiento potencial para ese diagnóstico justifican una discusión detallada. Si no se identifican variantes potencialmente patogénicas, se proporcionará un informe verbal al médico de atención clínica registrado para comunicar que no hubo hallazgos causales, y se colocará una nota de investigación genérica en el registro médico que indica que la NGS de grado de investigación no diagnóstica fue realizado (Apéndice B). En este caso, no se colocará ningún informe de diagnóstico negativo de los resultados en la historia clínica del paciente, ya que no hay pruebas de grado clínico disponibles para confirmar los resultados negativos para todos los genes analizados. El seguimiento con la familia del paciente será guiado por el equipo de atención clínica. Todos los participantes del estudio y sus médicos serán notificados de la asignación al azar el día 10 después de la aleatorización. Esta información ayudará a aliviar la ansiedad por parte de la familia y también proporciona un mecanismo para el cruce del paciente al brazo de NGS rápido si el paciente se está deteriorando clínicamente y a pedido del equipo de atención clínica. En raras ocasiones, esos participantes y médicos serán notificados antes si fueron asignados al azar al grupo de NGS rápido y se realiza un diagnóstico en menos de 10 días. Tanto los diagnósticos moleculares realizados como el tiempo hasta el diagnóstico se registrarán como resultados primarios.

Todos los resultados positivos del NBS ampliado de Perkin Elmer StepOne (recibidos por todos los bebés inscritos y NO una variable de estudio) se devolverán al personal del Genome Center. Con base en estos resultados, se realizarán pruebas confirmatorias a través de Perkin Elmer si esta condición no se identificó en la prueba estándar estatal NBS para cada bebé. Estos resultados provisionales se comunicarán verbalmente al equipo médico primario y se solicitarán muestras adicionales, si es necesario, para su confirmación. Una vez confirmados, los resultados se ingresarán en la historia clínica del paciente.

Cada vez que se inscriba un participante en el estudio, se pedirá a los proveedores clínicos primarios que completen una encuesta antes de la prueba StatSeq y después de la devolución de los resultados. También revisaremos el historial médico del paciente y recopilaremos variables clínicas, incluidas pruebas de laboratorio, resultados de radiología, medicamentos y otros tratamientos recibidos para analizar más a fondo el efecto que la NGS rápida tiene en la atención clínica. Planeamos hacer un seguimiento con las familias anualmente hasta 5 años después de la inscripción y registrar los resultados clínicos relacionados con este estudio.

Este estudio se integrará con otros dos protocolos de estudio, uno es el Repositorio de Medicina Genómica de CMH (IRB 11120514) y el otro Genomas en recién nacidos (#13120442) que estudia las implicaciones éticas y legales de la NGS rápida en esta población. Se solicitarán registros de datos de ambos estudios. Los participantes deben aceptar inscribirse en el Biorepositorio del Genome Center. El estudio Genomas en recién nacidos será optativo.