Genomisk sekvensering hos akut sjuka nyfödda (NSIGHT)

Detta är en randomiserad, blindad, prospektiv studie som undersöker den jämförande effektiviteten - både klinisk och kostnadseffektiv - av snabb NGS (StatSeq), jämfört med standardvård, inklusive en utökad nyföddsskärm, hos akut sjuka nyfödda och spädbarn med potentiella genetiska sjukdomar. Akut sjuka nyfödda och spädbarn som har en odiagnostiserad sjukdom, och deras familjer, kommer att vara berättigade att delta i studien. Utredarna kommer att registrera cirka 1 000 nyfödda och spädbarn på en enda studieplats. Studiepopulationen kommer att rekryteras från den slutna patientpopulationen på Children's Mercy Hospital, i första hand intensivvårdsavdelningen (ICN, även känd som NICU), med en mindre delpopulation som presenterar sig för andra sjukhustjänster, såsom pediatrisk intensivvårdsavdelning (PICU). Alla berörda studiedeltagare kommer att få en utökad nyföddskärm (NBS). Screening för nyfödda är biokemiska tester av en blodfläck med hälstick som är federalt mandat att utföras på alla levande födslar i USA. 67 sjukdomar testas av NBS i MO, varav de flesta är genetiska sjukdomar. Den utökade NBS som föreslås häri är den kliniskt tillgängliga StepOne Newborn Screen® från Perkin Elmer, och kommer att utföras utöver standardtillståndet för MO-screening på alla inskrivna spädbarn i båda armarna. Hälften av de drabbade studiedeltagarna kommer att randomiseras för att få StatSeq utöver standardtestning för sin akuta sjukdom och utökad NBS. Dessutom kommer alla villiga kliniska leverantörer att registreras och deras uppfattningar om kliniska resultat kommer att mätas.

Alla försökspersoner kommer att få blod uttaget för isolering av nukleinsyra (DNA och RNA) och den utökade NBS vid tidpunkten för inskrivningen i studien. Alla blodprovsvolymer kommer att följa CMH:s policy för maximalt antal blod hos pediatriska patienter. Om volymen som tillåts i denna policy överstiger 5 ml, kommer 5 ml att vara det maximala som samlas in vid registreringen. Buccala utstryk, blodprickar med hälen, ytterligare blod-, urin- och vävnadsprover kan samlas in, om de är tillgängliga som provbehåller från andra studier, och lagras i Center for Pediatric Genomic Medicine (CPGM) enligt deras godkända IRB-protokoll (IRB Study # 11120514). De senare proverna kommer inte att involvera invasiv provtagning. Nukleinsyror kommer att isoleras och prepareras för NGS med standardprotokoll vid CPGM (Center for Pediatric Genomic Medicine). Familjeprover (till exempel mamma, pappa, drabbade eller opåverkade syskon) kommer också att erhållas, och nukleinsyror kommer också att sekvenseras enligt Genome Center Biorepository-protokollet, som indikerat, för att hjälpa till vid diagnos av det akuta medicinska tillståndet hos den nyfödda. All sekvenseringsdata kommer att lagras i Genome Center Biorepository (IRB-studie #11120514).

Minst två experter från Centerdataanalytiker kommer att ansvara för att analysera DNA-varianterna efter NGS. En av analytikerna kommer sedan att sammanställa en rapport som ska presenteras för molekylärpatologilaboratoriets chef eller biträdande direktör. I fallet med positiva studiefynd som kan vara diagnostiska kommer den molekylära patologiska laboratoriechefen eller biträdande direktören att utföra bekräftande kliniska diagnostiska tester och, om de bekräftas, kommer en standardrapport om klinisk diagnos att placeras i patientens journal. Vid akut materiella (handlingsbara) positiva studieresultat kommer resultaten att förmedlas muntligt till det primära kliniska teamet direkt innan bekräftande testning. En generisk forskningsanteckning kommer att placeras i patientens journal som visar att en muntlig, provisorisk rapport har utfärdats (bilaga A). Verbal, provisorisk rapportering av resultat före bekräftande testning kommer endast att utföras i de fall där förseningen i rapporteringen som krävs för bekräftelse sannolikt skulle resultera i betydande skada för patienten. Bekräftande testning kommer att utföras omedelbart i alla fall, inklusive de där en muntlig rapport har lämnats. Ett fallkonferensformat kan användas för att returnera resultat om komplexiteten i diagnosen eller potentiell behandling för den diagnosen motiverar en detaljerad diskussion. Om inga potentiellt patogena varianter identifieras, kommer en muntlig rapport att lämnas till den kliniska vårdläkaren för att kommunicera att det inte fanns några orsakande fynd, och en generisk forskningsanteckning kommer att placeras i journalen som anger att icke-diagnostisk forskningsgrad NGS var utförs (bilaga B). Ingen negativ diagnostisk skriftlig rapport om resultat kommer att placeras i patientens diagram i detta fall, eftersom det inte finns några tillgängliga kliniska tester för att bekräfta negativa resultat för alla testade gener. Uppföljning med patientens familj kommer att vägledas av det kliniska vårdteamet. Alla studiedeltagare och deras läkare kommer att meddelas om randomiseringstilldelning vid/senast dag 10 efter randomisering. Denna information kommer att hjälpa till att lindra oro från familjens sida, och tillhandahåller också en mekanism för patientens övergång till den snabba NGS-armen om patienten försämras kliniskt, och på det kliniska vårdteamets begäran. Sällan kommer dessa deltagare och läkare att meddelas tidigare om de randomiserades till den snabba NGS-gruppen och en diagnos ställs på mindre än 10 dagar. Både gjorda molekylära diagnoser och tid till diagnos kommer att registreras som primära resultat.

Alla positiva resultat från Perkin Elmer StepOne utökade NBS (mottagen av alla inskrivna spädbarn och INTE en studievariabel) kommer att returneras till Genome Center-personalen. Baserat på dessa resultat kommer bekräftande tester genom Perkin Elmer att utföras om detta tillstånd inte identifierades på standardskärmen State NBS för varje spädbarn. Dessa preliminära resultat kommer att kommuniceras muntligt med det primära klinikteamet och ytterligare prover begärs, om nödvändigt, för bekräftelse. Efter bekräftelse kommer resultaten att föras in i patientens journal.

Varje gång en studiedeltagare registreras kommer de primära kliniska leverantörerna att bli ombedda att fylla i en enkät innan StatSeq-testning och efter återlämnande av resultat. Vi kommer också att gå igenom patientens journal och samla in kliniska variabler inklusive laboratorietester, röntgenresultat, mediciner och andra behandlingar som erhållits för att ytterligare analysera effekten rapid NGS har på den kliniska vården. Vi planerar att följa upp familjer årligen upp till 5 år efter inskrivningen och registrera kliniska resultat relaterade till denna studie.

Denna studie kommer att integreras med två andra studieprotokoll, det ena är CMH Genomic Medicine Repository (IRB 11120514) och det andra Genomes in newborns (#13120442) som studerar de etiska och juridiska konsekvenserna av snabb NGS i denna population. Dataposter kommer att begäras från båda studierna. Deltagarna måste acceptera att registrera sig i Genome Center Biorepository. Studien genomer i nyfödda kommer att vara valfri.