Séquençage génomique chez les nouveau-nés gravement malades (NSIGHT)

Il s'agit d'une étude prospective randomisée, en aveugle, examinant l'efficacité comparative - à la fois clinique et économique - du NGS rapide (StatSeq), par rapport à la norme de soins, y compris un dépistage néonatal élargi, chez les nouveau-nés gravement malades et les nourrissons atteints de maladies génétiques potentielles. Les nouveau-nés et les nourrissons gravement malades qui ont une maladie non diagnostiquée, ainsi que leurs familles, seront éligibles pour participer à l'étude. Les chercheurs recruteront environ 1 000 nouveau-nés et nourrissons sur un seul site d'étude. La population à l'étude sera recrutée parmi la population de patients hospitalisés du Children's Mercy Hospital, principalement la pépinière de soins intensifs (ICN, également connue sous le nom de NICU), avec une sous-population plus petite se présentant à d'autres services hospitaliers, tels que l'unité de soins intensifs pédiatriques (USIP). Tous les participants à l'étude concernés recevront un dépistage néonatal élargi (NBS). Le dépistage néonatal est un test biochimique d'une tache de sang piquée au talon qui est mandaté par le gouvernement fédéral pour être effectué sur toutes les naissances vivantes aux États-Unis. 67 maladies sont testées par le NBS au MO, dont la plupart sont des maladies génétiques. Le NBS étendu proposé ici est le StepOne Newborn Screen® disponible en clinique de Perkin Elmer, et sera effectué en plus du dépistage standard de l'état de MO sur tous les nourrissons inscrits dans les deux bras. La moitié des participants à l'étude concernés seront randomisés pour recevoir StatSeq en plus des tests standard pour leur maladie aiguë et du NBS élargi. De plus, tous les prestataires cliniques volontaires seront inscrits et leurs perceptions des résultats cliniques seront mesurées.

Tous les sujets auront du sang prélevé pour l'isolement de l'acide nucléique (ADN et ARN) et le NBS élargi au moment de l'inscription à l'étude. Tous les volumes d'échantillons de sang respecteront la politique du CMH sur le maximum de sang chez les patients pédiatriques. Si le volume autorisé dans cette politique dépasse 5 ml, 5 ml seront le maximum collecté lors de l'inscription. Des frottis buccaux, des taches de sang par piqûre au talon, des échantillons supplémentaires de sang, d'urine et de tissus peuvent être prélevés, s'ils sont disponibles sous forme d'échantillons provenant d'autres études, et conservés au Centre de médecine génomique pédiatrique (CPGM) conformément à leur protocole IRB approuvé (Étude IRB # 11120514). Ces derniers échantillons n'impliqueront pas d'échantillonnage invasif. Les acides nucléiques seront isolés et préparés pour le NGS avec des protocoles standards au CPGM (Centre de Médecine Génomique Pédiatrique). Des échantillons familiaux (par exemple, mère, père, frères et sœurs affectés ou non) seront également obtenus, et les acides nucléiques seront également séquencés selon le protocole du biodépôt du centre de génomique, comme indiqué, pour aider au diagnostic de la condition médicale aiguë chez le nouveau-né. Toutes les données de séquençage seront stockées dans le biodépôt du centre de génomique (étude IRB #11120514).

Un minimum de deux analystes de données experts du Centre seront responsables de l'analyse des variantes d'ADN après NGS. L'un des analystes rédigera ensuite un rapport qui sera présenté au directeur ou au directeur adjoint du Laboratoire de pathologie moléculaire. Dans le cas de résultats d'étude positifs pouvant être diagnostiques, le directeur ou le directeur adjoint du laboratoire de pathologie moléculaire effectuera des tests de diagnostic clinique de confirmation et, s'il est confirmé, un rapport de diagnostic clinique standard sera placé dans le dossier médical du patient. Dans le cas de résultats d'étude positifs extrêmement importants (actionnables), les résultats seront transmis verbalement à l'équipe clinique principale directement avant les tests de confirmation. Une note de recherche générique sera placée dans le dossier médical du patient indiquant qu'un rapport provisoire verbal a été émis (Annexe A). La communication verbale provisoire des résultats avant les tests de confirmation ne sera effectuée que dans les cas où le retard dans la communication nécessaire à la confirmation était susceptible d'entraîner un préjudice important pour le patient. Des tests de confirmation seront effectués rapidement dans tous les cas, y compris ceux dans lesquels un rapport verbal a été donné. Un format de conférence de cas peut être utilisé pour le retour des résultats si la complexité du diagnostic ou du traitement potentiel pour ce diagnostic justifie une discussion détaillée. Si aucune variante potentiellement pathogène n'est identifiée, un rapport verbal sera fourni au médecin de soins cliniques du dossier pour communiquer qu'il n'y a eu aucun résultat causal, et une note de recherche générique sera placée dans le dossier médical indiquant que le NGS de qualité de recherche non diagnostique a été réalisée (annexe B). Aucun rapport écrit de diagnostic négatif des résultats ne sera placé dans le dossier du patient dans ce cas, car il n'y a pas de test de qualité clinique disponible pour confirmer les résultats négatifs pour tous les gènes testés. Le suivi avec la famille du patient sera guidé par l'équipe de soins cliniques. Tous les participants à l'étude et leurs cliniciens seront informés de l'attribution de la randomisation au jour 10 après la randomisation. Ces informations aideront à atténuer l'anxiété de la part de la famille et fourniront également un mécanisme de passage du patient dans le bras NGS rapide si le patient se détériore cliniquement et à la demande de l'équipe de soins cliniques. Rarement, ces participants et cliniciens seront informés plus tôt s'ils ont été randomisés dans le groupe NGS rapide et qu'un diagnostic est posé en moins de 10 jours. Les diagnostics moléculaires effectués et le délai de diagnostic seront enregistrés comme résultats principaux.

Tous les résultats positifs du NBS étendu Perkin Elmer StepOne (reçus par tous les nourrissons inscrits et NON une variable d'étude) seront renvoyés au personnel du centre de génomique. Sur la base de ces résultats, des tests de confirmation via Perkin Elmer seront effectués si cette condition n'a pas été identifiée sur l'écran NBS standard de l'État pour chaque nourrisson. Ces résultats provisoires seront communiqués verbalement à l'équipe de cliniciens principaux et des échantillons supplémentaires seront demandés, si nécessaire, pour confirmation. Après confirmation, les résultats seront inscrits dans le dossier médical du patient.

Chaque fois qu'un participant à l'étude est inscrit, les principaux fournisseurs cliniques seront invités à remplir un sondage avant le test StatSeq et après le retour des résultats. Nous examinerons également le dossier médical du patient et collecterons des variables cliniques, notamment des tests de laboratoire, des résultats de radiologie, des médicaments et d'autres traitements reçus, afin d'analyser plus en détail l'effet du NGS rapide sur les soins cliniques. Nous prévoyons de suivre les familles chaque année jusqu'à 5 ans après l'inscription et d'enregistrer les résultats cliniques liés à cette étude.

Cette étude sera intégrée à deux autres protocoles d'étude, l'un étant le CMH Genomic Medicine Repository (IRB 11120514) et l'autre Génomes chez les nouveau-nés (#13120442) qui étudie les implications éthiques et juridiques du NGS rapide dans cette population. Des enregistrements de données seront demandés pour les deux études. Les participants doivent accepter de s'inscrire au Biodépôt du Centre de génomique. L'étude sur les génomes chez les nouveau-nés sera facultative.