Genomické sekvenování u akutně nemocných novorozenců (NSIGHT)

Toto je randomizovaná, zaslepená, prospektivní studie zkoumající srovnávací účinnost – klinickou i nákladovou – rychlého NGS (StatSeq) ve srovnání se standardní péčí, včetně rozšířeného novorozeneckého screeningu, u akutně nemocných novorozenců a kojenců s potenciálními genetickými onemocněními. Akutně nemocní novorozenci a kojenci, kteří mají nediagnostikované onemocnění, a jejich rodiny se budou moci zúčastnit studie. Výzkumníci zapíší přibližně 1 000 novorozenců a kojenců na jednom místě studie. Populace studie se bude rekrutovat z lůžkové populace Children's Mercy Hospital, především z jeslí intenzivní péče (ICN, také známé jako NICU), s menší subpopulací představující další nemocniční služby, jako je dětská jednotka intenzivní péče (PICU). Všichni dotčení účastníci studie obdrží rozšířenou novorozeneckou obrazovku (NBS). Novorozenecký screening je biochemické testování krevních skvrn z paty, které je federálně nařízeno provádět u všech živě narozených dětí v USA. NBS v MO testuje 67 nemocí, z nichž většinu tvoří genetická onemocnění. Zde navrhovaný rozšířený NBS je klinicky dostupný StepOne Newborn Screen® od Perkin Elmer a bude prováděn navíc ke standardnímu screeningu podle stavu MO u všech zařazených kojenců v obou ramenech. Polovina dotčených účastníků studie bude randomizována, aby dostávali StatSeq kromě standardního testování na jejich akutní onemocnění a rozšířenou NBS. Kromě toho budou zapsáni všichni ochotní klinickí poskytovatelé a bude měřeno jejich vnímání klinických výsledků.

Všem subjektům bude v době zařazení do studie odebrána krev pro izolaci nukleové kyseliny (DNA a RNA) a rozšířená NBS. Všechny objemy vzorků krve se budou řídit zásadou CMH o maximálním množství krve u dětských pacientů. Pokud objem povolený v těchto zásadách překročí 5 ml, bude maximální množství odebrané při registraci 5 ml. Bukální stěry, krevní skvrny z paty, další vzorky krve, moči a tkání mohou být odebrány, pokud jsou k dispozici jako vzorky z jiných studií, a uloženy v Centru pro dětskou genomickou medicínu (CPGM) podle schváleného protokolu IRB (studie IRB č. 11120514). Poslední vzorky nebudou zahrnovat invazivní vzorkování. Nukleové kyseliny budou izolovány a připraveny pro NGS standardními protokoly v CPGM (Centrum pro dětskou genomickou medicínu). Budou také získány rodinné vzorky (například matka, otec, postižení nebo nepostižení sourozenci) a nukleové kyseliny budou také sekvenovány podle protokolu Genome Center Biorepository, jak je uvedeno, aby se pomohlo při diagnostice akutního zdravotního stavu u novorozence. Všechna data sekvenování budou uložena v Biorepository Genome Center (studie IRB č. 11120514).

Minimálně dva datoví analytici z expertního centra budou zodpovědní za analýzu variant DNA po NGS. Jeden z analytiků poté sestaví zprávu, která bude předložena řediteli laboratoře molekulární patologie nebo asistentovi ředitele. V případě pozitivních nálezů studie, které mohou být diagnostické, provede ředitel laboratoře molekulární patologie nebo zástupce ředitele konfirmační klinické diagnostické testování a v případě potvrzení bude standardní klinická diagnostická zpráva vložena do lékařského záznamu pacienta. V případě akutně závažných (použitelných) pozitivních nálezů studie budou výsledky ústně předány primárnímu klinickému týmu přímo před konfirmačním testováním. Do lékařského záznamu pacienta bude umístěna obecná zpráva o výzkumu, která uvádí, že byla vydána ústní, prozatímní zpráva (příloha A). Verbální, prozatímní hlášení výsledků před konfirmačním testováním se bude provádět pouze v případech, kdy by zpoždění v hlášení nezbytné pro potvrzení pravděpodobně vedlo k významnému poškození pacienta. Potvrzující testování bude provedeno okamžitě ve všech případech, včetně těch, ve kterých byla podána ústní zpráva. Formát případové konference může být použit pro vrácení výsledků, pokud si složitost diagnózy nebo potenciální léčba této diagnózy vyžaduje podrobnou diskusi. Pokud nebudou identifikovány žádné potenciálně patogenní varianty, bude klinicky pečujícímu lékaři poskytnuta ústní zpráva, která sdělí, že nebyly zjištěny žádné kauzální nálezy, a do lékařského záznamu bude umístěna poznámka o obecném výzkumu, která uvádí, že nediagnostický výzkumný stupeň NGS byl provedené (příloha B). V tomto případě nebude do pacientovy tabulky umístěna žádná negativní diagnostická písemná zpráva o výsledcích, protože není k dispozici žádné testování klinického stupně, které by potvrdilo negativní výsledky pro všechny testované geny. Sledování s rodinou pacienta bude řízeno týmem klinické péče. Všichni účastníci studie a jejich lékaři budou informováni o randomizačním přidělení v/do dne 10 po randomizaci. Tyto informace pomohou zmírnit úzkost ze strany rodiny a také poskytují mechanismus pro přechod pacienta do ramene rychlého NGS, pokud se pacient klinicky zhoršuje, a na žádost týmu klinické péče. Vzácně budou tito účastníci a kliničtí lékaři informováni dříve, pokud byli randomizováni do skupiny rychlého NGS a diagnóza je stanovena za méně než 10 dní. Jako primární výsledky budou zaznamenány jak provedené molekulární diagnózy, tak doba do diagnózy.

Všechny pozitivní výsledky z rozšířené NBS Perkin Elmer StepOne (obdržené všemi zapsanými kojenci a NEJSOU proměnnou studie) budou vráceny personálu Genome Center. Na základě těchto výsledků bude provedeno potvrzující testování prostřednictvím Perkin Elmer, pokud tento stav nebyl identifikován na standardním státním screeningu NBS pro každé dítě. Tyto předběžné výsledky budou ústně sděleny týmu primárního lékaře a v případě potřeby budou požadovány další vzorky pro potvrzení. Po potvrzení budou výsledky zapsány do zdravotní dokumentace pacienta.

Pokaždé, když je účastník studie zapsán, budou primární klinickí poskytovatelé požádáni o vyplnění průzkumu před testováním StatSeq a po vrácení výsledků. Zkontrolujeme také pacientovu zdravotní dokumentaci a shromáždíme klinické proměnné včetně laboratorních testů, výsledků radiologie, medikace a další přijaté léčby, abychom dále analyzovali účinek rychlého NGS na klinickou péči. Plánujeme sledovat rodiny ročně až 5 let po zařazení a zaznamenávat klinické výsledky související s touto studií.

Tato studie bude integrována se dvěma dalšími protokoly studie, jedním je CMH Genomic Medicine Repository (IRB 11120514) a druhým Genomy u novorozenců (#13120442), který studuje etické a právní důsledky rychlého NGS v této populaci. Z obou studií budou požadovány datové záznamy. Účastníci musí souhlasit se zápisem do Biorepository Genome Center. Studie Genomy u novorozenců bude nepovinná.