Genomisk sekvensering hos akutt syke nyfødte (NSIGHT)

Dette er en randomisert, blindet, prospektiv studie som undersøker den komparative effektiviteten – både klinisk og kostnadseffektiv – av rask NGS (StatSeq), sammenlignet med standardbehandling, inkludert en utvidet nyfødtskjerm, hos akutt syke nyfødte og spedbarn med potensielle genetiske sykdommer. Akutt syke nyfødte og spedbarn som har en udiagnostisert sykdom, og deres familier, vil være kvalifisert til å delta i studien. Etterforskerne vil registrere omtrent 1000 nyfødte og spedbarn på ett enkelt studiested. Studiepopulasjonen vil bli rekruttert fra Children's Mercy Hospital inneliggende populasjon, primært intensiv barnehage (ICN, også kjent som NICU), med en mindre underpopulasjon som presenterer seg for andre sykehustjenester, for eksempel pediatrisk intensivavdeling (PICU). Alle berørte studiedeltakere vil motta en utvidet nyfødtskjerm (NBS). Nyfødtscreening er biokjemisk testing av en hælstikk blodflekk som er føderalt pålagt å utføres på alle amerikanske levendefødte. 67 sykdommer testes for av NBS i MO, hvorav de fleste er genetiske sykdommer. Den utvidede NBS som foreslås her er den klinisk tilgjengelige StepOne Newborn Screen® fra Perkin Elmer, og vil bli utført i tillegg til standard tilstand for MO-screening på alle registrerte spedbarn i begge armer. Halvparten av de berørte studiedeltakerne vil bli randomisert til å motta StatSeq i tillegg til standard testing for deres akutte sykdom og utvidet NBS. I tillegg vil alle villige kliniske tilbydere bli registrert og deres oppfatning av kliniske utfall vil bli målt.

Alle forsøkspersoner vil få tatt blod for nukleinsyre (DNA og RNA) isolasjon og utvidet NBS på tidspunktet for registrering i studien. Alle blodprøvevolumer vil følge CMHs retningslinjer for maksimalt antall blodprøver hos pediatriske pasienter. Hvis volumet tillatt i denne policyen overstiger 5 ml, vil 5 ml være det maksimale som samles inn ved registrering. Buccale utstryk, hælstikkende blodflekker, ytterligere blod-, urin- og vevsprøver kan samles inn, hvis tilgjengelige som prøvebeholder fra andre studier, og lagres i Center for Pediatric Genomic Medicine (CPGM) i henhold til deres godkjente IRB-protokoll (IRB-studienr. 11120514). Sistnevnte prøvene vil ikke innebære invasiv prøvetaking. Nukleinsyrer vil bli isolert og klargjort for NGS med standard protokoller ved CPGM (Center for Pediatric Genomic Medicine). Familieprøver (for eksempel mor, far, berørte eller upåvirkede søsken) vil også bli innhentet, og nukleinsyrer vil også bli sekvensert i henhold til Genome Center Biorepository-protokollen, som angitt, for å hjelpe til med diagnostisering av den akutte medisinske tilstanden hos den nyfødte. Alle sekvenseringsdata vil bli lagret i Genome Center Biorepository (IRB Study #11120514).

Minst to eksperter på senterdataanalytikere vil være ansvarlige for å analysere DNA-variantene etter NGS. En av analytikerne vil deretter utarbeide en rapport som skal presenteres for molekylærpatologilaboratoriets direktør eller assisterende direktør. Ved positive studiefunn som kan være diagnostiske, vil molekylærpatologisk laboratoriedirektør eller assisterende direktør utføre bekreftende klinisk diagnostisk testing og, hvis bekreftet, vil en standard klinisk diagnostisk rapport bli plassert i pasientens journal. I tilfelle av akutt vesentlige (handlingsbare) positive studiefunn, vil resultatene bli muntlig formidlet til det primære kliniske teamet rett før bekreftende testing. Et generisk forskningsnotat vil bli lagt inn i pasientens journal som indikerer at det er avgitt muntlig, foreløpig rapport (vedlegg A). Muntlig, foreløpig rapportering av resultater før bekreftende testing vil kun bli utført i tilfeller der forsinkelsen i rapporteringen som er nødvendig for bekreftelse sannsynligvis ville medføre betydelig skade for pasienten. Bekreftende testing vil bli utført umiddelbart i alle tilfeller, også de der det er gitt en muntlig rapport. Et case-konferanseformat kan brukes for å returnere resultater hvis kompleksiteten til diagnosen eller potensiell behandling for den diagnosen tilsier en detaljert diskusjon. Hvis ingen potensielt patogene varianter er identifisert, vil det bli gitt en muntlig rapport til den kliniske legen for å kommunisere at det ikke var noen kausale funn, og et generisk forskningsnotat vil bli plassert i journalen som sier at ikke-diagnostisk forskningsgrad NGS var utført (vedlegg B). Ingen negativ diagnostisk skriftlig rapport om resultater vil bli plassert i pasientens diagram i dette tilfellet, da det ikke finnes noen tilgjengelig klinisk karaktertesting for å bekrefte negative resultater for alle testede gener. Oppfølging med pasientens familie vil bli veiledet av det kliniske omsorgsteamet. Alle studiedeltakere og deres klinikere vil bli varslet om randomiseringstildeling på/av dag 10 etter randomisering. Denne informasjonen vil bidra til å lindre angst fra familiens side, og gir også en mekanisme for pasientovergang til den raske NGS-armen hvis pasienten er klinisk forverret, og på forespørsel fra det kliniske omsorgsteamet. Sjelden vil disse deltakerne og klinikerne bli varslet tidligere hvis de ble randomisert til den raske NGS-gruppen og en diagnose stilles på mindre enn 10 dager. Både molekylære diagnoser og tid til diagnose vil bli registrert som primære utfall.

Alle positive resultater fra Perkin Elmer StepOne utvidet NBS (mottatt av alle påmeldte spedbarn og IKKE en studievariabel) vil bli returnert til personell fra Genome Center. Basert på disse resultatene vil bekreftende testing gjennom Perkin Elmer bli utført hvis denne tilstanden ikke ble identifisert på standard State NBS-skjermen for hvert spedbarn. Disse foreløpige resultatene vil bli muntlig kommunisert med det primære klinikerteamet og ytterligere prøver vil bli bedt om, om nødvendig, for bekreftelse. Ved bekreftelse vil resultatene bli lagt inn i pasientens journal.

Hver gang en studiedeltaker registreres, vil de primære kliniske leverandørene bli bedt om å fylle ut en spørreundersøkelse før StatSeq-testing og etter retur av resultater. Vi vil også gjennomgå pasientens journal og samle inn kliniske variabler inkludert laboratorietesting, radiologiresultater, medisiner og andre behandlinger mottatt for å videre analysere effekten rapid NGS har på klinisk behandling. Vi planlegger å følge opp med familier årlig opp til 5 år etter påmelding og registrere kliniske resultater relatert til denne studien.

Denne studien vil bli integrert med to andre studieprotokoller, den ene er CMH Genomic Medicine Repository (IRB 11120514) og den andre Genomer hos nyfødte (#13120442) som studerer de etiske og juridiske implikasjonene av rask NGS i denne populasjonen. Dataregistreringer vil bli bedt om fra begge studiene. Deltakerne må godta å melde seg inn i Genome Center Biorepository. Studien genomer i nyfødte vil være valgfri.