Геномное секвенирование у остробольных новорожденных (NSIGHT)

Это рандомизированное слепое проспективное исследование, в котором изучается сравнительная эффективность — как клиническая, так и экономическая — быстрой NGS (StatSeq) по сравнению со стандартом лечения, включая расширенный скрининг новорожденных, у новорожденных с острыми заболеваниями и младенцев с потенциальными генетическими заболеваниями. Остробольные новорожденные и младенцы с невыявленным заболеванием, а также члены их семей будут иметь право участвовать в исследовании. Исследователи зарегистрируют около 1000 новорожденных и младенцев в одном исследовательском центре. Исследуемая популяция будет набрана из стационарного населения Детской больницы милосердия, в первую очередь из отделения интенсивной терапии (ICN, также известного как NICU), с меньшей подгруппой населения, представленной в другие службы больницы, такие как педиатрическое отделение интенсивной терапии (PICU). Все затронутые участники исследования получат расширенный скрининг новорожденных (NBS). Скрининг новорожденных — это биохимическое исследование пятна крови из пятки, которое согласно федеральному законодательству должно проводиться для всех живорожденных в США. НБС в МО проверяет 67 заболеваний, большинство из которых являются генетическими заболеваниями. Предлагаемый здесь расширенный NBS представляет собой клинически доступный скрининг новорожденных StepOne® от Perkin Elmer и будет проводиться в дополнение к стандартному скринингу состояния MO для всех зарегистрированных младенцев в обеих группах. Половина затронутых участников исследования будет рандомизирована для получения StatSeq в дополнение к стандартному тестированию на острое заболевание и расширенное NBS. Кроме того, будут зарегистрированы все желающие медицинские работники, и их восприятие клинических результатов будет измерено.

У всех субъектов будет взята кровь для выделения нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) и расширенного NBS во время зачисления в исследование. Все объемы образцов крови будут соответствовать политике CMH в отношении максимального количества крови у педиатрических пациентов. Если объем, разрешенный в этой политике, превышает 5 мл, 5 мл будет максимальным сбором при регистрации. Мазки со щек, пятна крови из пятки, дополнительные образцы крови, мочи и тканей могут быть собраны, если они доступны, в качестве образцов, оставшихся после других исследований, и храниться в Центре педиатрической геномной медицины (CPGM) в соответствии с их утвержденным протоколом IRB (исследование IRB #). 11120514). Последние образцы не будут включать инвазивную выборку. Нуклеиновые кислоты будут выделены и подготовлены для NGS по стандартным протоколам в CPGM (Центр педиатрической геномной медицины). Также будут получены семейные образцы (например, матери, отца, пораженных или здоровых братьев и сестер), а нуклеиновые кислоты также будут секвенированы в соответствии с протоколом биорепозитория Центра генома, как указано, для помощи в диагностике острого заболевания у новорожденного. Все данные секвенирования будут храниться в биорепозитории Центра генома (исследование IRB № 11120514).

Как минимум два эксперта-аналитика данных Центра будут нести ответственность за анализ вариантов ДНК после NGS. Затем один из аналитиков составит отчет, который будет представлен директору или заместителю директора лаборатории молекулярной патологии. В случае положительных результатов исследования, которые могут иметь диагностическое значение, заведующий лабораторией молекулярной патологии или его помощник проведут подтверждающее клиническое диагностическое тестирование, и в случае подтверждения в медицинскую карту пациента будет помещен стандартный клинический диагностический отчет. В случае крайне существенных (нужных для принятия мер) положительных результатов исследования результаты будут устно переданы основной клинической группе непосредственно перед подтверждающим тестированием. В медицинскую карту пациента будет помещена общая исследовательская заметка, в которой будет указано, что был выдан устный предварительный отчет (Приложение А). Предварительное устное сообщение результатов перед подтверждающим тестированием будет осуществляться только в тех случаях, когда задержка с сообщением, необходимым для подтверждения, может привести к причинению значительного вреда пациенту. Подтверждающее тестирование будет проводиться незамедлительно во всех случаях, включая те, в которых был дан устный отчет. Для предоставления результатов можно использовать формат конференции по случаю, если сложность диагноза или потенциальное лечение этого диагноза требует подробного обсуждения. Если не выявлено никаких потенциально патогенных вариантов, зарегистрированному клиническому врачу будет предоставлен устный отчет об отсутствии причинных данных, а в медицинскую карту будет помещена общая исследовательская заметка, в которой указано, что NGS недиагностического исследовательского уровня был выполнено (приложение Б). В этом случае в карту пациента не помещается отрицательный диагностический письменный отчет о результатах, поскольку нет доступного клинического теста для подтверждения отрицательных результатов для всех протестированных генов. Последующее общение с семьей пациента будет осуществляться под руководством клинической бригады. Все участники исследования и их врачи будут уведомлены о рандомизации на 10-й день после рандомизации. Эта информация поможет уменьшить тревогу со стороны семьи, а также обеспечит механизм перехода пациента в группу быстрого NGS, если состояние пациента ухудшается, а также по запросу бригады клинической помощи. В редких случаях эти участники и клиницисты будут уведомлены раньше, если они были рандомизированы в группу быстрого NGS и диагноз был поставлен менее чем за 10 дней. Как поставленный молекулярный диагноз, так и время до постановки диагноза будут регистрироваться как первичные исходы.

Все положительные результаты расширенной NBS Perkin Elmer StepOne (полученные всеми включенными в исследование младенцами и НЕ являющиеся переменной исследования) будут возвращены персоналу Центра генома. На основании этих результатов будет проведено подтверждающее тестирование с помощью Perkin Elmer, если это состояние не было выявлено в ходе стандартного скрининга штата NBS для каждого младенца. Эти предварительные результаты будут устно сообщены основной команде врачей, и, при необходимости, для подтверждения будут запрошены дополнительные образцы. После подтверждения результаты будут внесены в медицинскую карту пациента.

Каждый раз, когда участник исследования регистрируется, основным поставщикам медицинских услуг будет предложено заполнить анкету до тестирования StatSeq и после получения результатов. Мы также изучим медицинскую карту пациента и соберем клинические переменные, включая лабораторные анализы, результаты радиологии, лекарства и другие виды лечения, полученные для дальнейшего анализа влияния быстрого NGS на клиническую помощь. Мы планируем ежегодно наблюдать за семьями в течение 5 лет после регистрации и регистрировать клинические результаты, связанные с этим исследованием.

Это исследование будет объединено с двумя другими протоколами исследования, одним из которых является Репозиторий геномной медицины CMH (IRB 11120514), а другим — «Геномы у новорожденных» (№ 13120442), в которых изучаются этические и юридические последствия быстрого NGS для этой популяции. Записи данных будут запрошены из обоих исследований. Участники должны дать согласие на регистрацию в биорепозитории Геномного центра. Исследование «Геномы у новорожденных» будет необязательным.