Genomisk sekventering hos akut syge nyfødte (NSIGHT)

Dette er en randomiseret, blindet, prospektiv undersøgelse, der undersøger den komparative effektivitet - både klinisk og omkostningseffektiv - af hurtig NGS (StatSeq) sammenlignet med standardbehandling, inklusive en udvidet nyfødtskærm, hos akut syge nyfødte og spædbørn med potentielle genetiske sygdomme. Akut syge nyfødte og spædbørn, der har en udiagnosticeret sygdom, og deres familier vil være berettiget til at deltage i undersøgelsen. Efterforskerne vil indskrive cirka 1.000 nyfødte og spædbørn på et enkelt undersøgelsessted. Undersøgelsespopulationen vil blive rekrutteret fra Children's Mercy Hospitals indlæggelsespopulation, primært den intensive vuggestue (ICN, også kendt som NICU), med en mindre delpopulation, der præsenterer sig for andre hospitalstjenester, såsom den pædiatriske intensivafdeling (PICU). Alle berørte undersøgelsesdeltagere vil modtage en udvidet nyfødtskærm (NBS). Nyfødtscreening er biokemisk test af en hælprik-blodplet, som er føderalt påbudt til at blive udført på alle levende fødsler i USA. 67 sygdomme testes for af NBS i MO, hvoraf de fleste er genetiske sygdomme. Den udvidede NBS, der foreslås heri, er den klinisk tilgængelige StepOne Newborn Screen® fra Perkin Elmer, og vil blive udført som supplement til standardtilstand for MO-screening på alle indskrevne spædbørn i begge arme. Halvdelen af ​​de berørte undersøgelsesdeltagere vil blive randomiseret til at modtage StatSeq ud over standardtest for deres akutte sygdom og udvidet NBS. Derudover vil alle villige kliniske udbydere blive tilmeldt, og deres opfattelse af kliniske resultater vil blive målt.

Alle forsøgspersoner vil få udtaget blod til isolering af nukleinsyre (DNA og RNA) og den udvidede NBS på tidspunktet for tilmelding til undersøgelsen. Alle blodprøvevolumener vil overholde CMH-politikken om maksimalt antal blod hos pædiatriske patienter. Hvis mængden tilladt i denne politik overstiger 5 ml, vil 5 ml være det maksimale indsamlede ved tilmelding. Buccale udstrygninger, hælprikkede blodpletter, yderligere blod-, urin- og vævsprøver kan indsamles, hvis de er tilgængelige som prøvebeholdere fra andre undersøgelser, og opbevares i Center for Pediatric Genomic Medicine (CPGM) i henhold til deres godkendte IRB-protokol (IRB Study # 11120514). Sidstnævnte prøver vil ikke involvere invasiv prøvetagning. Nukleinsyrer vil blive isoleret og forberedt til NGS med standardprotokoller på CPGM (Center for Pediatric Genomic Medicine). Familieprøver (for eksempel mor, far, berørte eller upåvirkede søskende) vil også blive opnået, og nukleinsyrer vil også blive sekventeret i henhold til Genome Center Biorepository-protokollen, som angivet, for at hjælpe med diagnosticering af den akutte medicinske tilstand hos den nyfødte. Alle sekventeringsdata vil blive lagret i Genome Center Biorepository (IRB Study #11120514).

Mindst to eksperter Center-dataanalytikere vil være ansvarlige for at analysere DNA-varianterne efter NGS. En af analytikerne vil derefter udarbejde en rapport, der skal præsenteres for den molekylære patologiske laboratoriedirektør eller assisterende direktør. I tilfælde af positive undersøgelsesresultater, der kan være diagnostiske, vil den molekylære patologiske laboratoriedirektør eller assisterende direktør udføre bekræftende klinisk diagnostisk testning, og hvis bekræftet, vil en standard klinisk diagnostisk rapport blive placeret i patientens journal. I tilfælde af akut væsentlige (handlingsbare) positive undersøgelsesresultater, vil resultaterne blive mundtligt formidlet til det primære kliniske team direkte før bekræftende test. Der vil blive indsat et generisk forskningsnotat i patientens journal, der angiver, at der er udstedt en verbal, foreløbig rapport (bilag A). Mundtlig, foreløbig rapportering af resultater før bekræftende test vil kun blive udført i tilfælde, hvor den forsinkede rapportering, der var nødvendig for bekræftelse, sandsynligvis ville resultere i væsentlig skade for patienten. Bekræftende test vil blive udført omgående i alle tilfælde, også dem, hvor der er afgivet en mundtlig rapport. Et case-konferenceformat kan bruges til at returnere resultater, hvis kompleksiteten af ​​diagnosen eller den potentielle behandling for den diagnose kræver en detaljeret diskussion. Hvis ingen potentielt patogene varianter identificeres, vil der blive givet en mundtlig rapport til den kliniske læge for at kommunikere, at der ikke var nogen årsagsfund, og en generisk forskningsnotat vil blive placeret i journalen, der angiver, at ikke-diagnostisk forskningsgrad NGS var udført (bilag B). Ingen negativ diagnostisk skriftlig rapport om resultater vil blive placeret i patientens diagram i dette tilfælde, da der ikke er nogen tilgængelig klinisk karaktertest til at bekræfte negative resultater for alle testede gener. Opfølgning med patientens familie vil blive vejledt af det kliniske plejeteam. Alle undersøgelsesdeltagere og deres klinikere vil blive underrettet om randomiseringstildeling på/inden for dag 10 efter randomisering. Denne information vil hjælpe med at lindre angst fra familiens side og giver også en mekanisme til patientovergang til den hurtige NGS-arm, hvis patienten er klinisk forværret, og på det kliniske plejeteams anmodning. Sjældent vil disse deltagere og klinikere blive underrettet hurtigere, hvis de blev randomiseret til den hurtige NGS-gruppe, og en diagnose stilles på mindre end 10 dage. Både stillede molekylære diagnoser og tid til diagnose vil blive registreret som primære resultater.

Alle positive resultater fra Perkin Elmer StepOne udvidede NBS (modtaget af alle tilmeldte spædbørn og IKKE en undersøgelsesvariabel) vil blive returneret til Genome Center-personalet. Baseret på disse resultater vil bekræftende test gennem Perkin Elmer blive udført, hvis denne tilstand ikke blev identificeret på standard State NBS-skærmen for hvert spædbarn. Disse foreløbige resultater vil blive kommunikeret mundtligt til det primære klinikteam, og yderligere prøver anmodes om nødvendigt til bekræftelse. Efter bekræftelse vil resultaterne blive indført i patientens journal.

Hver gang en undersøgelsesdeltager tilmeldes, vil de primære kliniske udbydere blive bedt om at udfylde en undersøgelse forud for StatSeq-testning og efter returnering af resultater. Vi vil også gennemgå patientens journal og indsamle kliniske variabler, herunder laboratorieundersøgelser, røntgenresultater, medicin og andre behandlinger modtaget for yderligere at analysere den effekt, hurtig NGS har på den kliniske pleje. Vi planlægger at følge op med familier årligt op til 5 år efter tilmelding og registrere kliniske resultater relateret til denne undersøgelse.

Denne undersøgelse vil blive integreret med to andre undersøgelsesprotokoller, den ene er CMH Genomic Medicine Repository (IRB 11120514) og den anden genomer hos nyfødte (#13120442), der studerer de etiske og juridiske implikationer af hurtig NGS i denne population. Dataregistreringer vil blive anmodet om fra begge undersøgelser. Deltagerne skal acceptere at tilmelde sig Genome Center Biorepository. Studiet af genomer i nyfødte vil være valgfrit.