Genomische sequencing bij acuut zieke pasgeborenen (NSIGHT)

Dit is een gerandomiseerde, geblindeerde, prospectieve studie waarin de vergelijkende effectiviteit wordt onderzocht - zowel klinisch als kosteneffectief - van snelle NGS (StatSeq), vergeleken met de standaardzorg, inclusief een uitgebreide screening op pasgeborenen, bij acuut zieke pasgeborenen en baby's met mogelijke genetische ziekten. Acuut zieke pasgeborenen en baby's met een niet-gediagnosticeerde ziekte, en hun families, komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek. De onderzoekers zullen ongeveer 1.000 pasgeborenen en baby's inschrijven op een enkele onderzoekslocatie. De onderzoekspopulatie zal worden gerekruteerd uit de intramurale populatie van het Children's Mercy Hospital, voornamelijk de intensive care-kwekerij (ICN, ook bekend als de NICU), met een kleinere subpopulatie die zich presenteert aan andere ziekenhuisdiensten, zoals de pediatrische intensive care-afdeling (PICU). Alle getroffen studiedeelnemers krijgen een uitgebreid pasgeboren scherm (NBS). Screening van pasgeborenen is een biochemische test van een hielprikbloedvlek die federaal verplicht is om te worden uitgevoerd op alle levendgeborenen in de VS. 67 ziekten worden getest door NBS in MO, waarvan de meeste genetische ziekten zijn. De uitgebreide NBS die hierin wordt voorgesteld, is de klinisch verkrijgbare StepOne Newborn Screen® van Perkin Elmer, en zal worden uitgevoerd naast de standaard State of MO-screening op alle ingeschreven baby's in beide armen. De helft van de getroffen studiedeelnemers zal worden gerandomiseerd om StatSeq te ontvangen naast standaardtesten voor hun acute ziekte en uitgebreide NBS. Bovendien zullen alle bereidwillige klinische zorgverleners worden ingeschreven en zal hun perceptie van klinische resultaten worden gemeten.

Bij alle proefpersonen wordt bloed afgenomen voor isolatie van nucleïnezuur (DNA en RNA) en de uitgebreide NBS op het moment van deelname aan het onderzoek. Alle bloedmonstervolumes zullen voldoen aan het CMH-beleid inzake maximaal bloed bij pediatrische patiënten. Als het toegestane volume in deze polis groter is dan 5 ml, is 5 ml het maximale verzamelde bedrag bij inschrijving. Buccale uitstrijkjes, hielprikbloedvlekken, extra bloed-, urine- en weefselmonsters kunnen worden afgenomen, indien beschikbaar als monsterretentie van andere onderzoeken, en worden opgeslagen in het Centrum voor Pediatrische Genomic Medicine (CPGM) volgens hun goedgekeurde IRB-protocol (IRB-onderzoek # 11120514). Bij de laatstgenoemde monsters zal geen invasieve bemonstering plaatsvinden. Nucleïnezuren zullen worden geïsoleerd en voorbereid voor NGS met standaardprotocollen bij het CPGM (Center for Pediatric Genomic Medicine). Familiemonsters (bijvoorbeeld moeder, vader, getroffen of niet-aangetaste broers en zussen) zullen ook worden verkregen, en nucleïnezuren zullen ook worden gesequenced volgens het Genome Center Biorepository-protocol, zoals aangegeven, om te helpen bij de diagnose van de acute medische aandoening bij de pasgeborene. Alle sequentiegegevens worden opgeslagen in de Genome Center Biorepository (IRB-studie #11120514).

Minimaal twee data-analisten van het Expert Center zullen verantwoordelijk zijn voor het analyseren van de DNA-varianten volgens NGS. Een van de analisten stelt vervolgens een rapport op dat wordt voorgelegd aan de directeur of adjunct-directeur van het Laboratorium Moleculaire Pathologie. In het geval van positieve onderzoeksbevindingen die diagnostisch kunnen zijn, zal de directeur van het laboratorium voor moleculaire pathologie of de adjunct-directeur bevestigende klinische diagnostische tests uitvoeren en, indien bevestigd, zal een standaard klinisch diagnostisch rapport in het medisch dossier van de patiënt worden geplaatst. In het geval van acuut materiële (bruikbare) positieve onderzoeksbevindingen, zullen de resultaten mondeling worden overgebracht aan het primaire klinische team, direct voorafgaand aan bevestigende testen. In het medisch dossier van de patiënt wordt een generieke onderzoeksnotitie geplaatst die aangeeft dat er een mondeling voorlopig rapport is uitgebracht (bijlage A). Mondelinge, voorlopige rapportage van resultaten voorafgaand aan bevestigende tests zal alleen worden uitgevoerd in gevallen waarin de vertraging bij de rapportage die nodig is voor bevestiging waarschijnlijk zou resulteren in aanzienlijke schade voor de patiënt. Bevestigend onderzoek zal in alle gevallen onmiddellijk worden uitgevoerd, ook in gevallen waarin een mondeling rapport is gegeven. Een casusconferentie-indeling kan worden gebruikt voor het retourneren van resultaten als de complexiteit van de diagnose of mogelijke behandeling voor die diagnose een gedetailleerde bespreking rechtvaardigt. Als er geen potentieel pathogene varianten worden geïdentificeerd, zal er een mondeling rapport worden verstrekt aan de geregistreerde klinische zorgarts om mee te delen dat er geen oorzakelijke bevindingen waren, en zal er een generieke onderzoeksaantekening in het medisch dossier worden geplaatst waarin staat dat niet-diagnostische NGS van onderzoekskwaliteit was uitgevoerd (Bijlage B). Er wordt in dit geval geen negatief diagnostisch schriftelijk rapport van de resultaten in het dossier van de patiënt geplaatst, aangezien er geen testen van klinische kwaliteit beschikbaar zijn om de negatieve resultaten voor alle geteste genen te bevestigen. Follow-up met de familie van de patiënt zal worden begeleid door het klinische zorgteam. Alle studiedeelnemers en hun behandelaars zullen op/per dag 10 na randomisatie op de hoogte worden gebracht van de toewijzing van randomisatie. Deze informatie helpt de angst bij de familie te verminderen en biedt ook een mechanisme voor de overgang van de patiënt naar de snelle NGS-arm als de patiënt klinisch achteruitgaat en op verzoek van het klinische zorgteam. Zelden worden die deelnemers en clinici eerder op de hoogte gebracht als ze gerandomiseerd zijn naar de snelle NGS-groep en een diagnose in minder dan 10 dagen wordt gesteld. Zowel gemaakte moleculaire diagnoses als tijd tot diagnose worden geregistreerd als primaire uitkomstmaten.

Alle positieve resultaten van de Perkin Elmer StepOne uitgebreide NBS (ontvangen door alle ingeschreven zuigelingen en GEEN onderzoeksvariabele) zullen worden teruggestuurd naar het personeel van het Genome Center. Op basis van deze resultaten zullen bevestigende tests via Perkin Elmer worden uitgevoerd als deze aandoening niet voor elk kind op het standaard NBS-scherm van de staat werd geïdentificeerd. Deze voorlopige resultaten zullen mondeling worden meegedeeld aan het team van de primaire behandelaar en indien nodig zullen aanvullende monsters ter bevestiging worden opgevraagd. Na bevestiging worden de resultaten opgenomen in het medisch dossier van de patiënt.

Elke keer dat een deelnemer aan het onderzoek wordt ingeschreven, wordt de primaire klinische zorgverleners gevraagd een enquête in te vullen voorafgaand aan de StatSeq-test en na teruggave van de resultaten. We zullen ook het medisch dossier van de patiënt bekijken en klinische variabelen verzamelen, waaronder laboratoriumtests, radiologieresultaten, medicijnen en andere ontvangen behandelingen om het effect van Rapid NGS op de klinische zorg verder te analyseren. We zijn van plan om tot 5 jaar na inschrijving jaarlijks contact op te nemen met families en de klinische resultaten met betrekking tot deze studie vast te leggen.

Deze studie zal worden geïntegreerd met twee andere studieprotocollen, een daarvan is de CMH Genomic Medicine Repository (IRB 11120514) en de andere Genomes in newborns (#13120442) die de ethische en juridische implicaties van snelle NGS in deze populatie bestuderen. Van beide onderzoeken zullen gegevensrecords worden opgevraagd. De deelnemers moeten ermee instemmen zich in te schrijven in de Biorepository van het Genome Center. De studie Genomes in newborns is facultatief.