初次 PCI 期间低剂量辅助阿替普酶的试验 (T-TIME)
2019年9月4日 更新者：NHS Greater Glasgow and Clyde
初次 PCI 期间低剂量辅助阿替普酶的随机、双盲、安慰剂对照、平行组试验
本研究的目的是确定与安慰剂相比，减少冠状动脉内阿替普酶剂量（10 mg 和 20 mg）作为 PCI 的辅助手段在降低 MVO 及其对高危 STEMI 患者的后果方面的安全性和有效性。
研究概览
详细说明
尽管有许多干预措施，但仍然需要开发新的方法来预防微血管阻塞 (MVO)。
研究人员的目标是选择心电图上持续 S-T 抬高且在初始血管造影时动脉闭塞和血栓负荷重的患者。
这些特征与 MVO 有因果关系。
与没有冠状动脉血栓的患者相比，冠状动脉血栓患者的心肌灌注减少，冠状动脉血栓的存在是 MI 后不良缺血结果的独立预测因子。
管腔内血栓，如 STEMI 患者的光学相干断层扫描 (OCT) 血管内成像所揭示的那样，表明血栓通常持续存在于罪犯冠状动脉中，包括植入后的支架内，即使血栓在常规方法中是不可见的血管造影。
持续性血栓的数量预测了持续性 S-T 段抬高的可能性，这是微血管损伤和灌注受损的标志。因此，冠状动脉血栓代表了直接 PCI 的治疗目标。
MVO 和微血管血栓形成的病理生理学已在猪再灌注 MI 的 MRI 研究中得到阐明。
研究人员证明，LATE MVO 与 T2 加权 MRI 和病理学显示的梗死区出血密切相关。
Robbers 等人证实了研究人员的观察结果，他们表明在 MI 后 7 天的猪中，当晚期 MVO 和出血相对应时（通常是这种情况），会出现严重的毛细血管丢失和破坏，并伴有血栓形成和炎症。
他们得出结论，再灌注后，急性炎症和微血管血栓形成导致内皮完整性退化和毛细血管破裂。
非常有趣的是，他们的组织学还表明在出血核心周围的晚期钆增强区域内弥漫性微血管血栓形成，这解释了缺血风险区域内灌注减少（或第一次通过钆造影剂 MRI 时的冲洗）。
这一观察指出了在罪犯动脉循环中局部溶栓的治疗潜力。该研究解决了以下问题：在直接 PCI 过程中早期给予减少阿替普酶剂量的药理学策略是否可以预防和治疗远端微血管血栓形成和 MVO，并随后，减少梗死面积。目前关于减少直接 PCI 中纤溶剂量的潜在安全性和有效性的证据是有限的。
这些局限性奠定了基础并支持了临床试验的基本原理：全全身剂量静脉溶栓以促进直接 PCI 可能有害，并增加脱靶出血并发症的风险；因此，研究人员将使用减量纤溶。
他们会将阿替普酶直接注入罪犯动脉，以达到有效和持续的局部血浆浓度，并大大降低未结合药物的全身浓度。
预计出血率可能较低；因此，研究人员将测量所有患者的纤维蛋白原。
纤维蛋白原和其他止血参数将作为出血（和安全性）的替代指标。
根据当代实践，研究人员建议患者尽可能使用桡动脉通路。
以前的试验使用链激酶（非纤维蛋白特异性和免疫原性）；这项研究将使用纤维蛋白特异性非免疫原性第二代溶栓剂阿替普酶。之前唯一的试验涉及直接 PCI 结束时的溶栓（当再灌注后微血管血栓形成可能已经建立）；当直接 PCI 开始时血栓最丰富时，溶栓的疗效可能最大；在直接 PCI 期间，纤维蛋白溶解治疗将选择性地靶向粘附在罪犯区域内的持续残留纤维蛋白链；在直接 PCI 过程中形成的血栓可以通过局部施用冠状动脉内阿替普酶的持续“深层组织”溶栓作用进行治疗；就易用性和可行性而言，单剂量阿替普酶可能有优势。T-TIME 是一项 II 期评估，与安慰剂相比，在接受 PCI 的 STEMI 患者中，局部给药的两种减少剂量的阿替普酶与安慰剂相比一项双盲、随机、平行组、安慰剂对照的剂量范围临床试验。
研究人员认为，冠状动脉内纤溶策略可以补充目前正在测试的其他治疗方法。
如果试验证明有效，那么未来的试验可能涉及安慰剂、阿替普酶和任何其他干预措施的析因设计，这些干预措施也可能在干预时间内被证明有效，以测试每一种（单独或联合）对替代和/或临床结果。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
440
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Edinburgh、英国
- Edinburgh Royal Infirmary
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Glasgow、英国、G81 4HX
- Golden Jubilee National Hospital
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Leeds、英国、LS1 3EX
- Leeds General Infirmary
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Leicester、英国
- Glenfield Hospital
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Liverpool、英国
- Liverpool Heart and Chest Hospital
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London、英国、EC1A 7BE
- Barts Health Centre, St Bartholomew's Hospital
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Manchester、英国、M23 9LT
- University Hospital of South Manchester NHS Foundation Trust
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Middlesbrough、英国
- James Cook University Hospital
-
Newcastle、英国、NE7 7DN
- Freeman Hospital
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Southampton、英国、SO16 6TD
- University Hospital Southampton NHS Foundation Trust
-
Wolverhampton、英国、WV10 0QP
- Heart and Lung Centre, New Cross Hospital
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 年龄≥18岁的男性；女性 ≤ 18 岁没有生育能力（定义为绝经后或永久绝育的女性（例如 子宫切除术、输卵管阻塞术、双侧输卵管切除术）
- 伴有持续 ST 段抬高或近期左束支传导阻滞的急性心肌梗死（症状发作 ≤ 6 小时）
- 冠状动脉闭塞（TIMI 冠脉血流 0 级或 1 级）或冠状动脉血流受损（TIMI 血流 2 级，缓慢但完全充盈）存在明确的血栓血管造影证据（TIMI 2+ 级）
- 主要冠状动脉（即右、左前降支、中间或回旋支冠状动脉）中的近中部罪犯病变位置
- 桡动脉通路
排除标准：
- 休克（收缩压 <90 mmHg，尽管充分充盈但仍存在外周灌注不足的临床体征）
- 初始血管造影时冠状动脉血流等级正常（TIMI 血流等级 3）
- 功能性冠状动脉侧支供应（Rentrop 等级 2/3）至罪犯动脉
- 计划在第 2-7 天 MRI 扫描之前进行多支血管 PCI
- 预期生存期 <1 年的非心脏合并症
- 估计体重<60kg
- 对比增强 MRI 的禁忌证
- 起搏器
- 植入式除颤器
- 估计肾小球滤过率 (eGFR) <30ml/min/1.73m²
- 既往罪犯动脉梗塞（临床上已知或疑似，例如 超声心动图显示的室壁运动异常）
- 目前或过去 6 个月内有严重的出血问题
- 当前同时接受口服抗凝治疗（INR > 1.3）的患者，包括阿哌沙班、达比加群和利伐沙班
- 任何中枢神经系统损伤史（即 肿瘤、动脉瘤、颅内或脊柱手术）
- 已知的出血素质
- 药物治疗无法控制的重度未控制高血压 >180/110 mmHg
- 过去 2 个月内的大手术、实质器官活检或重大外伤（这包括与当前 STEMI 相关的任何外伤）
- 近期头部或颅骨外伤（<2 个月）
- 在过去 2 周内进行过长时间的心肺复苏（>2 分钟）
- 急性心包炎和/或亚急性细菌性心内膜炎，例如 超声心动图显示瓣膜肿块或赘生物
- 急性胰腺炎
- 严重的肝功能障碍，包括肝功能衰竭、肝硬化、门静脉高压症（食管静脉曲张）和活动性肝炎
- 动脉瘤和已知的动脉/静脉畸形
- 出血风险增加的肿瘤
- 任何已知的出血性中风或不明原因的中风病史
- 已知的缺血性中风或短暂性脑缺血发作病史 <6 个月
- 失智
- 对庆大霉素过敏
- 有生育潜力的妇女（即 绝经前）或母乳喂养
- 先前随机分配到本研究或在随机分配前 90 天内参与使用研究药物或医疗设备的研究
- 无能力或无法提供知情同意
- 在过去 3 个月内的任何时间需要接受免疫抑制药物治疗；无论是口服、皮下还是静脉内给药。 这将包括皮质类固醇（但不包括吸入或外用）、移植后使用的药物（例如 他克莫司、环孢菌素）、抗代谢药物治疗（例如 麦考酚酸 (Myfortic)、硫唑嘌呤、来氟米特 (Arava)）和免疫调节剂，包括生物制剂（例如 阿达木单抗 (HUMIRA)、依那西普 (Enbrel)、阿地白介素) 和 DMARDS (环磷酰胺。 甲氨蝶呤等）。 请注意，此列表并非详尽无遗，对未列出的其他免疫抑制药物的要求也会将患者排除在外。
- 使用口服或肠胃外抗生素、抗真菌或抗病毒疗法进行积极或预防性治疗以预防或治疗感染。
- 在过去 3 个月内的任何时间接受过任何抗癌治疗（不包括上述手术），包括化疗、放疗和生物制剂治疗，例如血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 抑制剂（例如 贝伐珠单抗、帕唑帕尼）。 此列表并非详尽无遗，如有需要，应联系申办方或 CI 寻求建议。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：三倍
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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安慰剂比较：控制臂
两个安慰剂小瓶
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单一治疗包括一次缓慢输注，再灌注后抽吸血栓切除术±血管成形术，但在直接 PCI 期间支架置入前。
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有源比较器：手臂A
阿替普酶 10mg 和安慰剂小瓶
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单一治疗包括一次缓慢输注，再灌注后抽吸血栓切除术±血管成形术，但在直接 PCI 期间支架置入前。
单一治疗包括一次缓慢输注，再灌注后抽吸血栓切除术±血管成形术，但在直接 PCI 期间支架置入前。
其他名称：
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有源比较器：B臂
阿替普酶 10mg 和阿替普酶 10mg
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单一治疗包括一次缓慢输注，再灌注后抽吸血栓切除术±血管成形术，但在直接 PCI 期间支架置入前。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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MVO 的数量（左心室 (LV) 质量的百分比）在 MI 后 2 天由晚期（10-15 分钟）钆对比增强 MRI 显示。
大体时间：2-7天
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在 MI 后 2-7 天进行的 MRI 扫描中，在对比剂给药后 10-15 分钟，晚期钆对比增强 MRI 显示的 MVO 量（LV 质量的百分比）。
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2-7天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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血管造影
大体时间：0-2小时
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PCI结束时的TIMI冠脉血流分级； PCI末端TIMI腮红等级； PCI 结束时的 TIMI 帧计数； PCI 结束时的 TIMI 血栓分级
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0-2小时
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心电图
大体时间：0-2小时
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% 12 导联心电图上的 ST 段分辨率（直接 PCI 再灌注前与再灌注后 60 分钟）
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0-2小时
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血液学
大体时间：24小时
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凝血
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24小时
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核磁共振
大体时间：2-7天
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晚期 MVO（存在/不存在）；梗塞面积；心肌挽救指数（梗塞面积/危险区域）； LV 舒张末期容积 (LVEDV)；左室收缩末期容积 (LVESV)；左室射血分数 (LVEF)；心肌出血（存在/不存在）；心肌出血程度（LV 的百分比）
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2-7天
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安全
大体时间：2-7天
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阿替普酶引起的急性脑（中风）和全身（胃肠道、外周）出血（如果有）；凝血（纤维蛋白原浓度）；
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2-7天
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核磁共振
大体时间：12周
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梗塞面积；心肌挽救指数（最终梗死面积/初始危险区域）； LV 舒张末期容积 (LVEDV)；左室收缩末期容积 (LVESV)；左室射血分数 (LVEF)；
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12周
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心电图
大体时间：12周
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最终梗死面积的心电图
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12周
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生物化学
大体时间：12周
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肌钙蛋白 T； NT-pro BNP
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12周
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生活质量
大体时间：12周
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EQ5D-5L评估（2-7天，12周）
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12周
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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组织病理学（子研究）
大体时间：0小时
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血栓抽吸物中的纤维蛋白组织病理学
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0小时
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血管造影
大体时间：0-2小时
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TIMI 冠状动脉血流等级的术中变化； TIMI 腮红等级的程序内变化； TIMI 帧计数的过程内变化； TIMI 血栓等级的程序内变化；术中血栓事件
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0-2小时
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冠状动脉生理学（子研究）
大体时间：0-2小时
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IMR；病死率
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0-2小时
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光学相干断层扫描（子研究）
大体时间：0-2小时
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血栓区
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0-2小时
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生物化学
大体时间：24小时
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血液化学（护理血液测试标准）
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24小时
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血液学
大体时间：24小时
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血红蛋白（护理血液测试标准）
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24小时
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安全
大体时间：24小时
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血红蛋白（护理血液测试标准）
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24小时
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心电图
大体时间：12周
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梗塞面积的替代心电图测量 - Anderson ST 急性评分和 Selvester QRS 评分； ECG 变化的剧烈程度 - Anderson Wilkins 评分；
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12周
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核磁共振
大体时间：12周
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首次通过 MVO 范围（LV 的百分比）；钆对比增强 MRI 后 1 分钟的早期 MVO 范围（LV 的百分比），针对基线时的风险区域进行了调整； LV 重构指数（最小梗塞壁厚度/最大远端区域厚度舒张中期）； LV 舒张期心肌壁厚与体积的比值；舒张末期 LV 球形指数（最大纵向 LV 直径（即
尖端二尖瓣至 LV 指数）/最大短轴直径）；收缩末期 LV 球形指数（最大纵向 LV 直径（即
尖端二尖瓣到 LV 心尖）/最大短轴直径）； LV 室壁运动；心肌劳损；心肌出血;梗塞区的心肌灌注;远端区域的心肌灌注；梗塞区灌注与远端区域灌注相关；梗死区的细胞外体积；远端区域的细胞外体积；梗塞核心细胞外； LV 室壁运动；
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12周
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生活质量
大体时间：2年
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血液化学（护理血液测试标准）； EQ5D-5L（52周）
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2年
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健康状况
大体时间：3年
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死亡;心肌梗死；心脏衰竭;中风/TIA；急性出血
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3年
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Colin Berry, Prof、University of Glasgow
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Bulluck H, Carberry J, Carrick D, McCartney PJ, Maznyczka AM, Greenwood JP, Maredia N, Chowdhary S, Gershlick AH, Appleby C, Cotton JM, Wragg A, Curzen N, McEntegart M, Petrie MC, Eteiba H, Watkins S, Lindsay M, Mahrous A, Oldroyd KG, Berry C. A Noncontrast CMR Risk Score for Long-Term Risk Stratification in Reperfused ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. JACC Cardiovasc Imaging. 2022 Mar;15(3):431-440. doi: 10.1016/j.jcmg.2021.08.006. Epub 2022 Jan 12.
- Maznyczka AM, McCartney PJ, Oldroyd KG, Lindsay M, McEntegart M, Eteiba H, Rocchiccioli JP, Good R, Shaukat A, Robertson K, Malkin CJ, Greenwood JP, Cotton JM, Hood S, Watkins S, Collison D, Gillespie L, Ford TJ, Weir RAP, McConnachie A, Berry C. Risk Stratification Guided by the Index of Microcirculatory Resistance and Left Ventricular End-Diastolic Pressure in Acute Myocardial Infarction. Circ Cardiovasc Interv. 2021 Feb;14(2):e009529. doi: 10.1161/CIRCINTERVENTIONS.120.009529. Epub 2021 Feb 16.
- Maznyczka AM, McCartney P, Duklas P, McEntegart M, Oldroyd KG, Greenwood JP, Muir D, Chowdhary S, Gershlick AH, Appleby C, Eteiba H, Cotton J, Wragg A, Curzen N, Tait RC, MacFarlane P, Welsh P, Sattar N, Petrie MC, Ford I, Fox KAA, McConnachie A, Berry C; T-TIME (Trial of low-dose adjunctive alTeplase during primary PCI) investigators. Effect of coronary flow on intracoronary alteplase: a prespecified analysis from a randomised trial. Heart. 2021 Jan 12:heartjnl-2020-317828. doi: 10.1136/heartjnl-2020-317828. Online ahead of print.
- Maznyczka AM, Oldroyd KG, Greenwood JP, McCartney PJ, Cotton J, Lindsay M, McEntegart M, Rocchiccioli JP, Good R, Robertson K, Eteiba H, Watkins S, Shaukat A, Petrie CJ, Murphy A, Petrie MC, Berry C. Comparative Significance of Invasive Measures of Microvascular Injury in Acute Myocardial Infarction. Circ Cardiovasc Interv. 2020 May;13(5):e008505. doi: 10.1161/CIRCINTERVENTIONS.119.008505. Epub 2020 May 15.
- McCartney PJ, Maznyczka AM, Eteiba H, McEntegart M, Oldroyd KG, Greenwood JP, Maredia N, Schmitt M, McCann GP, Fairbairn T, McAlindon E, Tait C, Welsh P, Sattar N, Orchard V, Corcoran D, Ford TJ, Radjenovic A, Ford I, McConnachie A, Berry C; T-TIME Investigators. Low-Dose Alteplase During Primary Percutaneous Coronary Intervention According to Ischemic Time. J Am Coll Cardiol. 2020 Mar 31;75(12):1406-1421. doi: 10.1016/j.jacc.2020.01.041.
- Maznyczka AM, Carrick D, Oldroyd KG, James-Rae G, McCartney P, Greenwood JP, Good R, McEntegart M, Eteiba H, Lindsay MM, Cotton JM, Petrie MC, Berry C. Thermodilution-derived temperature recovery time: a novel predictor of microvascular reperfusion and prognosis after myocardial infarction. EuroIntervention. 2021 Jun 25;17(3):220-228. doi: 10.4244/EIJ-D-19-00904.
- Maznyczka AM, McCartney PJ, Oldroyd KG, Lindsay M, McEntegart M, Eteiba H, Rocchiccioli P, Good R, Shaukat A, Robertson K, Kodoth V, Greenwood JP, Cotton JM, Hood S, Watkins S, Macfarlane PW, Kennedy J, Tait RC, Welsh P, Sattar N, Collison D, Gillespie L, McConnachie A, Berry C. Effects of Intracoronary Alteplase on Microvascular Function in Acute Myocardial Infarction. J Am Heart Assoc. 2020 Feb 4;9(3):e014066. doi: 10.1161/JAHA.119.014066. Epub 2020 Jan 28.
- McCartney PJ, Eteiba H, Maznyczka AM, McEntegart M, Greenwood JP, Muir DF, Chowdhary S, Gershlick AH, Appleby C, Cotton JM, Wragg A, Curzen N, Oldroyd KG, Lindsay M, Rocchiccioli JP, Shaukat A, Good R, Watkins S, Robertson K, Malkin C, Martin L, Gillespie L, Ford TJ, Petrie MC, Macfarlane PW, Tait RC, Welsh P, Sattar N, Weir RA, Fox KA, Ford I, McConnachie A, Berry C; T-TIME Group. Effect of Low-Dose Intracoronary Alteplase During Primary Percutaneous Coronary Intervention on Microvascular Obstruction in Patients With Acute Myocardial Infarction: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019 Jan 1;321(1):56-68. doi: 10.1001/jama.2018.19802.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2016年3月1日
初级完成 (实际的)
2018年7月1日
研究完成 (实际的)
2019年5月8日
研究注册日期
首次提交
2014年9月26日
首先提交符合 QC 标准的
2014年10月3日
首次发布 (估计)
2014年10月6日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2019年9月6日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2019年9月4日
最后验证
2019年9月1日
更多信息
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