Een proef met een lage dosis adjuvans alTeplase tijdens priMaire PCI (T-TIME)

Ondanks talrijke interventies blijft er behoefte aan nieuwe manieren om microvasculaire obstructie (MVO) te voorkomen. De onderzoekers streven ernaar patiënten te selecteren met aanhoudende S-T-elevatie op het ECG en een afgesloten slagader en zware trombusbelasting bij initiële angiografie. Deze kenmerken zijn causaal verbonden met MVO. Patiënten met een door trombose veroorzaakte kransslagader hebben een verminderde myocardperfusie in vergelijking met patiënten zonder een kransslagader en de aanwezigheid van een kransslagader is een onafhankelijke voorspeller van ongunstige ischemische uitkomsten na een hartinfarct. Intraluminale trombus, zoals onthuld door intravasculaire beeldvorming met optische coherentietomografie (OCT) bij STEMI-patiënten, heeft aangetoond dat trombus vaak aanhoudt in de kransslagader van de boosdoener, ook in de stent na implantatie, zelfs wanneer de trombus onzichtbaar is met conventionele angiografie. De hoeveelheid aanhoudende trombus voorspelde de waarschijnlijkheid van aanhoudende verhoging van het S-T-segment, een marker van microvasculair letsel en verminderde perfusie. Daarom vertegenwoordigt coronaire trombus een therapeutisch doelwit bij primaire PCI. De pathofysiologie van MVO en microvasculaire trombose is opgehelderd in MRI-onderzoeken van MI met reperfusie bij varkens. De onderzoekers toonden aan dat LATE MVO nauw overeenkomt met bloeding in de infarctzone zoals blijkt uit T2-gewogen MRI en pathologie. De observaties van de onderzoekers werden gevalideerd door Robbers et al., die aantoonden dat bij varkens 7 dagen na MI, wanneer LATE MVO en bloeding overeenkomen (wat meestal het geval is), er sprake is van ernstig capillair verlies en verstoring in combinatie met trombose en ontsteking. Ze concludeerden dat na reperfusie acute ontsteking en trombose van de microvaten leiden tot aantasting van de integriteit van het endotheel en capillaire afbraak. Zeer interessant is dat hun histologie ook diffuse microvasculaire trombose aantoonde in het gebied van late gadolinium-aankleuring rond de hemorragische kern, wat de verminderde perfusie (of wassing tijdens de eerste doorgang van gadolinium-contrast-MRI) in het ischemische risicogebied verklaart. Deze observatie wijst op het therapeutisch potentieel van lokale trombolyse in de circulatie van de slagader van de boosdoener. De studie behandelt de vraag of een farmacologische strategie waarbij een verlaagde dosis alteplase vroeg tijdens de primaire PCI-procedure wordt gegeven, distale microvasculaire trombose en MVO zowel kan voorkomen als behandelen, en vervolgens , infarctgrootte verkleinen. Het huidige bewijs rond de potentiële veiligheid en werkzaamheid van fibrinolyse met een lagere dosis bij primaire PCI is beperkt. Deze beperkingen vormen de basis en ondersteunen de grondgedachte voor de klinische proef: volledige systemische dosis intraveneuze fibrinolyse om primaire PCI te vergemakkelijken is potentieel schadelijk en verhoogt het risico op bloedingscomplicaties buiten het doel; daarom zullen de onderzoekers fibrinolyse met een lagere dosis gebruiken. Ze zullen alteplase rechtstreeks in de slagader van de boosdoener infunderen om effectieve en aanhoudende lokale plasmaconcentraties en veel lagere systemische concentraties van ongebonden geneesmiddel te bereiken. Er wordt verwacht dat het aantal bloedingen laag kan zijn; daarom zullen de onderzoekers fibrinogeen bij alle patiënten meten. Fibrinogeen en andere hemostaseparameters zullen dienen als surrogaatmaat voor bloeding (en veiligheid). In overeenstemming met de hedendaagse praktijk adviseren onderzoekers dat patiënten waar mogelijk toegang hebben tot de radiale slagader. Eerdere onderzoeken hebben streptokinase gebruikt (niet-fibrinespecifiek en immunogeen); deze studie zal gebruik maken van het fibrine-specifieke niet-immunogene trombolyticum van de tweede generatie, alteplase. Het enige eerdere onderzoek betrof trombolyse aan het einde van de primaire PCI (wanneer microvasculaire trombose mogelijk al is vastgesteld na reperfusie); de werkzaamheid van trombolyse kan het grootst zijn wanneer trombus het meest voorkomt aan het begin van primaire PCI; persisterende resterende fibrinestrengen die aanhangen in het gebied van de boosdoener zullen selectief worden aangevallen door fibrinolytische therapie tijdens primaire PCI; trombus die zich vormt tijdens de primaire PCI-procedure zou kunnen worden behandeld door de aanhoudende 'deep tissue' trombolytische effecten van lokaal toegediende intra-coronaire alteplase; in termen van gebruiksgemak en haalbaarheid kan het voordelen hebben om alteplase als een enkele dosis te geven. T-TIME is een fase II-evaluatie van twee verlaagde doses alteplase, lokaal toegediend, in vergelijking met placebo bij STEMI-patiënten die PCI krijgen in een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische studie met parallelle groepen. De onderzoekers geloven dat de strategie met intracoronaire fibrinolyse een aanvulling vormt op andere therapeutische benaderingen die momenteel worden getest. Mocht het onderzoek WERKZAAMHEID aantonen, dan zou een toekomstig onderzoek een factorieel ontwerp kunnen omvatten met placebo, alteplase en elke andere interventie die in de tussenliggende tijd ook effectief zou kunnen blijken te zijn om de vergelijkende WERKZAAMHEID van elk (alleen of in combinatie) te testen op surrogaat en/of klinische uitkomsten.