Próba alTeplazy wspomagającej w małej dawce podczas pierwotnej PCI (T-TIME)

Pomimo licznych interwencji nadal istnieje potrzeba opracowania nowych sposobów zapobiegania niedrożności naczyń mikrokrążenia (MVO). Celem badaczy jest wybranie pacjentów z utrzymującym się uniesieniem S-T w EKG oraz niedrożną tętnicą i dużym obciążeniem skrzepliną podczas wstępnej angiografii. Te cechy są przyczynowo powiązane z MVO. Pacjenci z tętnicą wieńcową spowodowaną zakrzepicą mają zmniejszoną perfuzję mięśnia sercowego w porównaniu z pacjentami bez, a obecność skrzepliny wieńcowej jest niezależnym predyktorem niekorzystnych następstw niedokrwiennych po zawale serca. Skrzeplina w świetle naczyń, wykryta w obrazowaniu wewnątrznaczyniowym za pomocą optycznej koherentnej tomografii (OCT) u pacjentów ze STEMI, wykazała, że ​​skrzeplina często utrzymuje się w tętnicy wieńcowej, w tym w stencie po implantacji, nawet jeśli skrzeplina jest niewidoczna w konwencjonalnych angiografia. Ilość przetrwałej skrzepliny przewidywała prawdopodobieństwo przetrwałego uniesienia odcinka ST, markera uszkodzenia mikrokrążenia i upośledzonej perfuzji. ​​Dlatego zakrzep w tętnicy wieńcowej stanowi cel terapeutyczny w pierwotnej PCI. Patofizjologia MVO i zakrzepicy mikrokrążenia została wyjaśniona w badaniach MRI reperfundowanego MI u świń. Badacze wykazali, że LATE MVO ściśle koresponduje z krwotokiem w strefie zawału, co wykazano w obrazie T2-zależnym MRI i patologii. Obserwacje badaczy zostały potwierdzone przez Robbersa i wsp., którzy wykazali, że u świń 7 dni po zawale serca, kiedy LATE MVO i krwotok odpowiadają sobie (co zwykle ma miejsce), dochodzi do poważnej utraty i przerwania naczyń włosowatych w połączeniu z zakrzepicą i stanem zapalnym. Doszli do wniosku, że po reperfuzji ostry stan zapalny i zakrzepica mikronaczyń skutkują degradacją integralności śródbłonka i rozpadem naczyń włosowatych. Co bardzo interesujące, ich histologia wykazała również rozlaną zakrzepicę naczyń mikrokrążenia w obszarze późnego wzmocnienia gadolinem otaczającego rdzeń krwotoczny, co wyjaśnia zmniejszoną perfuzję (lub przemywanie podczas pierwszego przejścia MRI z kontrastem gadolinu) w obszarze ryzyka niedokrwienia. Ta obserwacja wskazuje na potencjał terapeutyczny miejscowej trombolizy w obrębie tętnicy odpowiedzialnej za krążenie tętnicze. Badanie dotyczy odpowiedzi na pytanie, czy strategia farmakologiczna polegająca na zmniejszeniu dawki alteplazy podanej na wczesnym etapie pierwotnej PCI będzie zarówno zapobiegać, jak i leczyć dystalną zakrzepicę naczyń mikrokrążenia i MVO, a następnie , zmniejszyć rozmiar zawału. Obecne dowody dotyczące potencjalnego bezpieczeństwa i skuteczności fibrynolizy w zmniejszonej dawce w pierwotnej PCI są ograniczone. Te ograniczenia wyznaczają warunki i uzasadniają przeprowadzenie badania klinicznego: Dożylna fibrynoliza w pełnej dawce ogólnoustrojowej w celu ułatwienia pierwotnej PCI jest potencjalnie szkodliwa i zwiększa ryzyko powikłań krwotocznych poza celem; dlatego badacze zastosują fibrynolizę w zmniejszonej dawce. Będą bezpośrednio podawać alteplazę do tętnicy odpowiedzialnej za chorobę, aby osiągnąć skuteczne i trwałe miejscowe stężenie w osoczu oraz znacznie niższe ogólnoustrojowe stężenia niezwiązanego leku. Przewiduje się, że częstość krwawień może być niska; dlatego badacze będą mierzyć poziom fibrynogenu u wszystkich pacjentów. Fibrynogen i inne parametry hemostazy będą służyć jako zastępcza miara krwawienia (i bezpieczeństwa). Zgodnie ze współczesną praktyką badacze zalecają, aby w miarę możliwości pacjenci mieli dostęp do tętnicy promieniowej. W poprzednich badaniach stosowano streptokinazę (niespecyficzną dla fibryny i immunogenną); w tym badaniu wykorzystany zostanie swoisty dla fibryny nieimmunogenny lek trombolityczny drugiej generacji, alteplaza. Jedyne wcześniejsze badanie obejmowało trombolizę pod koniec pierwotnej PCI (kiedy po reperfuzji może już powstać zakrzepica mikrokrążenia); skuteczność trombolizy może być największa, gdy skrzeplina jest największa na początku pierwotnej PCI; trwałe resztkowe nici fibryny przylegające do obszaru winowajcy będą selektywnie celowane terapią fibrynolityczną podczas pierwotnej PCI; skrzeplina, która tworzy się podczas pierwotnej procedury PCI, może być leczona utrzymującymi się efektami trombolitycznymi „głębokiej tkanki” miejscowo podawanej alteplazy wewnątrzwieńcowej; pod względem łatwości użycia i wykonalności podawanie alteplazy w pojedynczej dawce może być korzystne. T-TIME to ocena fazy II dwóch zmniejszonych dawek alteplazy podawanych miejscowo w porównaniu z placebo u pacjentów ze STEMI poddawanych PCI w podwójnie ślepej, randomizowanej, równoległej grupie, kontrolowanej placebo próbie klinicznej z różnymi dawkami. Badacze uważają, że strategia z fibrynolizą wewnątrzwieńcową uzupełnia inne podejścia terapeutyczne, które są obecnie testowane. Jeśli badanie wykaże SKUTECZNOŚĆ, przyszłe badanie może obejmować schemat czynnikowy z placebo, alteplazą i jakąkolwiek inną interwencją, która może również okazać się skuteczna w międzyczasie, w celu przetestowania porównawczej SKUTECZNOŚCI każdego z nich (pojedynczo lub w połączeniu) na wyniki zastępcze i/lub kliniczne.