En utprøving av lavdose-adjunktiv alTeplase under primær PCI (T-TIME)

Til tross for mange intervensjoner er det fortsatt et behov for å utvikle nye måter å forhindre mikrovaskulær obstruksjon (MVO). Etterforskerne tar sikte på å velge pasienter med vedvarende S-T-elevasjon på EKG og en okkludert arterie og tung trombebelastning ved initial angiografi. Disse egenskapene er kausalt knyttet til MVO. Pasienter med en trombotisk skyldig koronararterie har redusert myokardperfusjon sammenlignet med de uten, og tilstedeværelsen av koronar trombe er en uavhengig prediktor for uønskede iskemiske utfall etter MI. Intraluminal trombe, som avslørt ved intravaskulær avbildning med optisk koherenstomografi (OCT) hos STEMI-pasienter, har vist at trombe vanligvis vedvarer i den skyldige koronararterien, inkludert i stenten etter implantasjon, selv når tromben er usynlig med konvensjonelle angiografi. Mengden av vedvarende trombe predikerte sannsynligheten for vedvarende S-T-segmentheving, en markør for mikrovaskulær skade og svekket perfusjon. Derfor representerer koronar trombe et terapeutisk mål i primær PCI. Patofysiologien til MVO og mikrovaskulær trombose har belyst i MR-studier av reperfusert MI hos svin. Etterforskerne viste at LATE MVO samsvarer tett med infarktsoneblødning som avslørt av T2-vektet MR og patologi. Etterforskernes observasjoner ble validert av Robbers et al. som viste at hos svin 7 dager etter MI, når LATE MVO og blødning samsvarer (som vanligvis er tilfelle), er det alvorlig kapillærtap og forstyrrelse kombinert med trombose og betennelse. De konkluderte med at etter reperfusjon resulterer akutt betennelse og mikrokartrombose i nedbrytning av endotelintegritet og kapillærnedbrytning. Veldig interessant viste histologien deres også diffus mikrovaskulær trombose innenfor området for sen gadoliniumforsterkning rundt den hemorragiske kjernen, noe som forklarer redusert perfusjon (eller vask under første passasje av gadoliniumkontrast MRI) innenfor det iskemiske risikoområdet. Denne observasjonen peker på det terapeutiske potensialet til lokal trombolyse i den skyldige arteriesirkulasjonen. Studien tar for seg spørsmålet om hvorvidt en farmakologisk strategi som involverer redusert dose alteplase gitt tidlig under den primære PCI-prosedyren både vil forebygge og behandle distal mikrovaskulær trombose og MVO, og deretter , redusere infarktstørrelsen. Nåværende bevis rundt potensiell sikkerhet og effekt av redusert dose fibrinolyse ved primær PCI er begrenset. Disse begrensningene setter scenen og støtter begrunnelsen for den kliniske studien: Full systemisk dose intravenøs fibrinolyse for å lette primær PCI er potensielt skadelig og øker risikoen for blødningskomplikasjoner utenfor målet; derfor vil etterforskerne bruke redusert dose fibrinolyse. De vil direkte infundere alteplase i den skyldige arterien for å oppnå effektive og vedvarende lokale plasmakonsentrasjoner og mye lavere systemiske konsentrasjoner av ubundet medikament. Det er forventet at blødningsraten kan være lav; derfor vil etterforskerne måle fibrinogen hos alle pasienter. Fibrinogen og andre hemostaseparametere vil tjene som et surrogatmål på blødning (og sikkerhet). I tråd med moderne praksis, anbefaler etterforskere at pasienter har radial arterietilgang når det er mulig. Tidligere forsøk har brukt streptokinase (ikke-fibrinspesifikk og immunogen); denne studien vil bruke den fibrinspesifikke ikke-immunogene andre generasjons trombolytikum, alteplase. Den eneste tidligere studien involverte trombolyse ved slutten av primær PCI (når mikrovaskulær trombose allerede kan være etablert etter reperfusjon); effekten av trombolyse kan være størst når trombe er mest rikelig ved begynnelsen av primær PCI; vedvarende gjenværende fibrintråder som fester seg innenfor den skyldiges territorium vil bli selektivt målrettet av fibrinolytisk terapi under primær PCI; trombe som dannes under den primære PCI-prosedyren kan behandles av de vedvarende "dypvev" trombolytiske effektene av lokalt administrert intra-koronar alteplase; når det gjelder brukervennlighet og gjennomførbarhet, kan det være fordeler med å gi alteplase som en enkeltdose.T-TIME er en fase II-evaluering av to reduserte doser alteplase, levert lokalt, sammenlignet med placebo hos STEMI-pasienter som får PCI i en dobbeltblind, randomisert, parallell gruppe, placebokontrollert klinisk studie med doser. Etterforskerne mener strategien med intrakoronar fibrinolyse komplementerer andre terapeutiske tilnærminger som for tiden blir testet. Skulle studien vise EFFEKTIVITET, kan en fremtidig studie involvere en faktoriell design med placebo, alteplase og enhver annen intervensjon som også kan vise seg å være effektiv i den mellomliggende tiden for å teste den komparative EFFEKTIVITETEN til hver (alene eller i kombinasjon) på surrogat og/eller kliniske utfall.