Una prova di alTeplase aggiuntivo a basso dosaggio durante il PCI primario (T-TIME)

Nonostante i numerosi interventi, rimane la necessità di sviluppare nuovi modi per prevenire l'ostruzione microvascolare (MVO). Gli investigatori mirano a selezionare pazienti con elevazione S-T persistente sull'ECG e un'arteria occlusa e un pesante carico di trombi all'angiografia iniziale. Queste caratteristiche sono causalmente legate a MVO. I pazienti con arteria coronarica colpevole di trombosi hanno una perfusione miocardica ridotta rispetto a quelli senza e la presenza di trombo coronarico è un predittore indipendente di esiti ischemici avversi post-IM. Il trombo intraluminale, come rivelato dall'imaging intravascolare con tomografia a coerenza ottica (OCT) nei pazienti con STEMI, ha dimostrato che il trombo persiste comunemente nell'arteria coronaria responsabile, anche all'interno dello stent dopo l'impianto, anche quando il trombo è invisibile con i tradizionali angiografia. La quantità di trombo persistente ha predetto la probabilità di elevazione persistente del segmento S-T, un marker di lesione microvascolare e perfusione ridotta. Pertanto, il trombo coronarico rappresenta un obiettivo terapeutico nel PCI primario. La fisiopatologia dell'OMV e della trombosi microvascolare è stata chiarita negli studi di risonanza magnetica sull'IM riperfuso nei suini. I ricercatori hanno dimostrato che LATE MVO corrisponde strettamente all'emorragia della zona infartuata come rivelato dalla risonanza magnetica pesata in T2 e dalla patologia. Le osservazioni dei ricercatori sono state convalidate da Robbers et al. che hanno dimostrato che nei suini 7 giorni dopo l'infarto miocardico, quando TARDO MVO ed emorragia corrispondono (come di solito accade), vi è una grave perdita e rottura dei capillari insieme a trombosi e infiammazione. Hanno concluso che dopo la riperfusione, l'infiammazione acuta e la trombosi dei microvasi provocano il degrado dell'integrità endoteliale e la rottura dei capillari. Molto interessante, la loro istologia ha anche dimostrato una trombosi microvascolare diffusa all'interno dell'area di potenziamento del gadolinio che circonda il nucleo emorragico, il che spiega la ridotta perfusione (o lavaggio durante il primo passaggio della risonanza magnetica con contrasto del gadolinio) all'interno dell'area ischemica a rischio. Questa osservazione indica il potenziale terapeutico della trombolisi locale all'interno della circolazione dell'arteria colpevole. Lo studio affronta la questione se una strategia farmacologica che comporti una dose ridotta di alteplase somministrata precocemente durante la procedura PCI primaria sia in grado di prevenire e trattare la trombosi microvascolare distale e MVO e, successivamente , ridurre le dimensioni dell'infarto. Le prove attuali circa la potenziale sicurezza ed efficacia della fibrinolisi a dose ridotta nel PCI primario sono limitate. Queste limitazioni preparano la scena e supportano la logica della sperimentazione clinica: la fibrinolisi endovenosa a dose sistemica completa per facilitare il PCI primario è potenzialmente dannosa e aumenta il rischio di complicanze emorragiche fuori bersaglio; pertanto, gli investigatori utilizzeranno la fibrinolisi a dose ridotta. Infonderanno direttamente alteplase nell'arteria colpevole per ottenere concentrazioni plasmatiche locali efficaci e sostenute e concentrazioni sistemiche molto più basse di farmaco non legato. Si prevede che i tassi di sanguinamento possano essere bassi; pertanto, gli investigatori misureranno il fibrinogeno in tutti i pazienti. Il fibrinogeno e altri parametri dell'emostasi serviranno come misura surrogata del sanguinamento (e della sicurezza). In linea con la pratica contemporanea, i ricercatori consigliano ai pazienti di avere accesso all'arteria radiale quando possibile. Studi precedenti hanno utilizzato la streptochinasi (non fibrino-specifica e immunogenica); questo studio utilizzerà il trombolitico di seconda generazione non immunogenico fibrino-specifico, alteplase L'unico studio precedente riguardava la trombolisi alla fine del PCI primario (quando la trombosi microvascolare può già essere stabilita dopo la riperfusione); l'efficacia della trombolisi può essere massima quando il trombo è più abbondante all'inizio del PCI primario; persistenti filamenti di fibrina residua aderenti all'interno del territorio colpevole saranno selettivamente bersagliati dalla terapia fibrinolitica durante il PCI primario; il trombo che si forma durante la procedura PCI primaria potrebbe essere trattato dagli effetti trombolitici prolungati del "tessuto profondo" dell'alteplase intra-coronarica somministrata localmente; in termini di facilità d'uso e fattibilità, potrebbero esserci vantaggi nel somministrare alteplase in dose singola. T-TIME è una valutazione di fase II di due dosi ridotte di alteplase, somministrate localmente, rispetto al placebo nei pazienti con STEMI che ricevono PCI in uno studio clinico di dose-ranging controllato con placebo, in doppio cieco, randomizzato, a gruppi paralleli. I ricercatori ritengono che la strategia con la fibrinolisi intracoronarica integri altri approcci terapeutici attualmente in fase di sperimentazione. Se lo studio dovesse dimostrare l'EFFICACIA, uno studio futuro potrebbe comportare un disegno fattoriale con placebo, alteplase e qualsiasi altro intervento che potrebbe anche dimostrarsi efficace nel tempo intercorso al fine di testare l'EFFICACIA comparativa di ciascuno (da solo o in combinazione) su esiti surrogati e/o clinici.