Ett försök med lågdosadjunctiv alTeplase under primär PCI (T-TIME)

Trots många ingrepp finns det fortfarande ett behov av att utveckla nya sätt att förhindra mikrovaskulär obstruktion (MVO). Utredarna syftar till att välja patienter med ihållande S-T-höjning på EKG och en tilltäppt artär och tung trombbelastning vid initial angiografi. Dessa egenskaper är kausalt kopplade till MVO. Patienter med en trombotisk skyldig koronarartär har minskad myokardperfusion jämfört med de utan och förekomsten av kranskärlstrombus är en oberoende prediktor för ogynnsamma ischemiska utfall efter MI. Intraluminal tromb, som avslöjats av intravaskulär avbildning med optisk koherenstomografi (OCT) hos STEMI-patienter, har visat att tromb vanligtvis kvarstår i den skyldige kransartären, inklusive i stenten efter implantation, även när tromben är osynlig med konventionella angiografi. Mängden ihållande trombos förutspådde sannolikheten för ihållande S-T-segmenthöjning, en markör för mikrovaskulär skada och försämrad perfusion. Därför representerar kranskärlstrombos ett terapeutiskt mål i primär PCI. Patofysiologin för MVO och mikrovaskulär trombos har klarlagts i MRI-studier av reperfunderad MI hos svin. Utredarna visade att LATE MVO överensstämmer nära med infarktzonblödning som avslöjats av T2-vägd MRT och patologi. Utredarnas observationer validerades av Robbers et al. som visade att hos svin 7 dagar efter MI, när SEN MVO och blödning överensstämmer (vilket vanligtvis är fallet), finns det allvarlig kapillärförlust och störning i kombination med trombos och inflammation. De drog slutsatsen att efter reperfusion resulterar akut inflammation och mikrokärltrombos i försämring av endotelintegriteten och kapillärnedbrytning. Mycket intressant nog visade deras histologi också diffus mikrovaskulär trombos inom området för sen gadoliniumförstärkning som omger den hemorragiska kärnan, vilket förklarar minskad perfusion (eller tvätt under första passagen av gadoliniumkontrast-MR) inom det ischemiska riskområdet. Denna observation pekar på den terapeutiska potentialen av lokal trombolys inom den skyldige artärens cirkulation. Studien tar upp frågan om en farmakologisk strategi som involverar reducerad dos alteplas som ges tidigt under den primära PCI-proceduren både kommer att förebygga och behandla distal mikrovaskulär trombos och MVO och därefter , minska infarktstorleken. Aktuella bevis kring den potentiella säkerheten och effekten av reducerad dos fibrinolys vid primär PCI är begränsad. Dessa begränsningar sätter scenen och stödjer logiken för den kliniska prövningen: Full systemisk dos intravenös fibrinolys för att underlätta primär PCI är potentiellt skadligt och ökar risken för blödningskomplikationer utanför målet; därför kommer utredarna att använda fibrinolys med reducerad dos. De kommer att infundera alteplas direkt i den skyldige artären för att uppnå effektiva och varaktiga lokala plasmakoncentrationer och mycket lägre systemiska koncentrationer av obundet läkemedel. Det förväntas att blödningsfrekvensen kan vara låg; därför kommer utredarna att mäta fibrinogen hos alla patienter. Fibrinogen och andra hemostasparametrar kommer att fungera som ett surrogatmått på blödning (och säkerhet). I linje med modern praxis rekommenderar utredare att patienter har tillgång till radiell artär när det är möjligt. Tidigare försök har använt streptokinas (icke-fibrinspecifikt och immunogent); denna studie kommer att använda den fibrinspecifika icke-immunogena andra generationens trombolytika, alteplas. Den enda tidigare studien involverade trombolys i slutet av primär PCI (när mikrovaskulär trombos redan kan vara etablerad efter reperfusion); effekten av trombolys kan vara störst när trombos är som mest rikligt i början av primär PCI; ihållande kvarvarande fibrinsträngar vidhäftande inom den skyldiges territorium kommer att selektivt riktas mot fibrinolytisk terapi under primär PCI; trombos som bildas under den primära PCI-proceduren kan behandlas av de ihållande trombolytiska effekterna av "djupvävnad" av lokalt administrerad intra-koronar alteplas; när det gäller användarvänlighet och genomförbarhet kan det finnas fördelar med att ge alteplase som engångsdos. T-TIME är en fas II-utvärdering av två reducerade doser av alteplas, tillförda lokalt, jämfört med placebo hos STEMI-patienter som får PCI i en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad, dosvarierande klinisk prövning med parallell grupp. Utredarna tror att strategin med intrakoronar fibrinolys kompletterar andra terapeutiska metoder som för närvarande testas. Om prövningen skulle visa EFFEKTIVITET kan en framtida prövning involvera en faktoriell design med placebo, alteplas och någon annan intervention som också kan visa sig vara effektiv under den mellanliggande tiden för att testa den jämförande EFFEKTIVITETEN för var och en (ensam eller i kombination) på surrogat och/eller kliniska resultat.