VPM1002BC 治疗复发性非肌肉浸润性膀胱癌
一项 I/II 期开放标签临床试验，评估标准 BCG 治疗后复发性非肌肉浸润性膀胱癌患者膀胱内滴注 VPM1002BC 的安全性和有效性
该 I/II 期试验将评估在 TURB（经尿道膀胱切除术）和标准 BCG 治疗后复发性非肌层浸润性膀胱癌患者中膀胱内滴注 VPM1002BC 的安全性和有效性。 在试验的 I 期部分，将应用 3+3 剂量递减设计来确定推荐的 II 期剂量（RP2D）。 在试验的 II 期部分，最多 39 名患者将在 RP2D 接受治疗，以进一步评估 VPM1002BC 的初步疗效。VPM1002BC 的疗效和耐受性将与之前在类似人群中报告的 BCG 结果进行比较。 生活质量也将作为次要终点进行调查。 预计将进行额外的免疫学评估作为探索性分析，以研究 VPM1002BC 的免疫原性。
试验的第二阶段已于 2016 年 7 月 27 日开始。
研究概览
详细说明
治疗背景
对于中度/高风险 NMIBC 临床指南建议将完全经尿道膀胱肿瘤切除术 (TURB) 作为标准疗法，然后进行免疫疗法，每周膀胱内滴注约 6 次。 卡介苗 (BCG) 的 5x10E8 CFU 和维持 BCG 治疗至少一年。 除了预防 NMIBC 的复发和进展外，与单独使用 TURB 相比，使用 BCG 作为启动抗肿瘤免疫的手段已被证明可以延长总生存期。 BCG 也被证明优于膀胱内化疗联合 BCG 维持。
在全球范围内，每年有超过 200,000 名患者接受 BCG 治疗，其中 30-50% 的患者可能会复发。 虽然 NMIBC 的发病率在过去几十年有所增加，但由于膀胱内 BCG 治疗的有效性，死亡率仍然很低。 就疾病复发或进展而言，BCG 治疗失败发生在 40-50% 的患者中。 根据目前的指南，由于疾病进展的高风险和缺乏进展风险的预测标志物，根治性膀胱切除术是对第一疗程标准 BCG 治疗无反应的患者的首选选择。
然而，第二个疗程的 BCG 适用于非高级别甚至一些高级别复发性肿瘤。 根据回顾性研究，对于初始完全缓解的患者和在第一个 BCG 诱导治疗疗程后患有持续性原位癌 (CIS) 的患者，第二个诱导疗程的缓解率可能达到 30% 至 50%。 关于 BCG 失败后第二个 BCG 治疗周期的结果，前瞻性研究中只有少数数据可用。 Di Lorenzo 等人 (2010) 报道了 40 名接受 BCG 再诱导的患者：87.5% 的患者在一年内对 BCG 再诱导没有反应； 1例死于全身性疾病，37.5%的患者1年后行膀胱切除术，40%的患者行放疗加全身化疗。 值得注意的是，这些患者最初不愿意或不适合接受膀胱切除术。 在该试验中，前瞻性地比较了 BCG 再诱导与吉西他滨膀胱内化疗。 结果表明，吉西他滨在无复发生存期方面的获益很小，但在无进展生存期方面没有差异。 这些对 BCG 治疗没有反应的患者的不良结果反映了在 BCG 或其他膀胱内治疗失败后改善膀胱保留治疗的医疗需求未得到满足。 我们需要为对 BCG 治疗无反应的患者提供更好的治疗选择，因为这些患者癌症进展的风险很高。 最终，改善对这些高危患者的治疗将提高膀胱保留率，从而改善生活质量并降低医疗成本。
进行试验的理由
尽管 BCG 治疗 NMIBC 患者的疗效已得到证实，但无复发和无进展生存期仍然很差。 Oddens 和同事 (2013) 报告称，约 35-45% 的患者在 5 年内复发，约 10-13% 的患者病情进展。 肌肉浸润性疾病的复发和进展导致额外的手术和放射肿瘤学干预，包括经尿道膀胱切除术 (TURB)、膀胱切除术和放化疗。 因此，NMIBC 无复发和无进展生存率的提高将导致更少的手术、更好的生活质量 (QoL) 和可能更好的总生存期。
对于未能接受标准 BCG 治疗第一疗程的患者，目前的指南建议进行根治性膀胱切除术。 患者的替代选择包括用 BCG 或膀胱内化疗（包括多模式疗法）进行再治疗。 BCG 失败越早，第二个 BCG 周期失败的可能性就越大。 关于 BCG 失败后第二周期 BCG 的结果，只有很少的数据可用。 Rosevear (2011) 报道了 BCG +IFN-α 治疗 6 个月后的完全缓解率为 66%，而 Di Lorenzo (2010) 报道的 6 个月无复发生存率 (RFS) 更差，约为 62%（3% 在24 个月）。 因此，不仅一线治疗需要更好的治疗选择，标准 BCG 治疗第一疗程后复发的患者也需要更好的治疗选择。
VPM1002BC 是一种活的转基因牛分枝杆菌 BCG，最初是作为结核病疫苗开发的。
VPM1002BC 具有创新的作用方式，具有诱导肿瘤特异性免疫反应的独特潜力。 VPM1002BC 在引发免疫反应方面至少应与目前使用的 BCG 菌株一样有效。 此外，根据临床前数据，预计会有一个有利的不良事件概况。
因此，本试验的关键和最终目标是测试 VPM1002BC 作为一种安全、耐受性良好且有效的 NMIBC 治疗方法。
VPM1002BC 将在 I/II 期临床试验中分别针对根据 EAU 指南在标准 BCG 后肿瘤复发且不愿或不适合接受膀胱切除术的患者进行安全性、有效性、耐受性和免疫原性测试。 因此，选择该研究人群的原因是基于这样一个事实，即该人群最需要创新治疗，并进一步确定 VPM1002BC 作为针对 NMIBC 的安全有效的免疫疗法。
选择 I/II 期设计是为了能够评估 VPM1002BC 的安全性和初步疗效和耐受性。 由于符合试验条件的患者人群很少，而且传统的 BCG 再治疗显示出较差和非常差的结果（见上文），我们决定使用单臂设计并将疗效和耐受性与报告的结果进行比较。 基于这些条件，计算出的 39-45 名患者的样本量在招募可行性方面得出了合理数量的患者。
据我们所知，VPM1002BC 将是第一个使用重组膀胱内细菌进行的人体试验，也是 VPM1002BC 的第一个人体膀胱内应用。
试用治疗
VPM1002BC 将作为膀胱内滴注每周给药一次，如下所示：
就职：
- 每周 6 次滴注。 第一次滴注必须在注册后 14 天内完成，对应于试验治疗计划的第 1 天（= 治疗开始）。
维护：
- 从第 1 天的第 13 周开始，每周间隔 3 次滴注
- 从第 1 天的第 25 周开始，每周间隔 3 次滴注
- 从第 1 天的第 49 周开始，每周间隔 3 次滴注
测量和程序：
试验治疗前的基线评估包括放射学评估、男性前列腺尿道经尿道活检（如果怀疑或既往有 CIS），随后进行分期前列腺 TUR（如果前列腺尿道经尿道活检阳性）、PPD 测试、 TURB 用于 NMIBC（尿路上皮癌）的组织学确认，包括第二个 TURB 用于确认无肿瘤状态（膀胱纯 CIS 除外）、体格检查、膀胱超声、安全参数血液检测、HIV、对有孩子的妇女进行妊娠试验承载潜力。
在第一阶段，诱导治疗，每周滴注：安全参数的血液评估（滴注前和滴注后一天），尿液评估（亚硝酸盐，尿液培养），滴注前膀胱冲洗的尿液细胞学 1，生命体征（滴注前和滴注后一天）。 此外，对于滴注 1 和 6：评估 VPM1002BC 在血液、尿液和痰液中的排泄。 在 II 期，诱导治疗，针对第 1、3 和 6 次滴注（滴注前）：安全参数的血液评估、尿液评估（亚硝酸盐、尿液培养）。 此外，对于滴注1：身体检查包括生命体征和体重，通过膀胱冲洗的尿液细胞学检查。
在维持治疗期间（I 期和 II 期），对于滴注 1 和 3（滴注前）：安全参数的血液评估、尿液评估（亚硝酸盐、尿液培养）。 此外，对于每次第一次滴注：体检和体温。
第 12、24、36、48 周：膀胱镜检查、膀胱冲洗尿液细胞学检查、体格检查。
必须在治疗结束时（第 60 周）进行以下检查：PPD 测试、包括生命体征和体重在内的身体检查、安全参数的血液评估、尿液评估（亚硝酸盐、膀胱冲洗的尿液细胞学、尿液培养）、膀胱镜检查/细胞学、腹盆腔增强CT扫描。
在整个试验治疗过程中将连续记录不良事件。 将跟进与治疗相关的不良事件，直至解决或稳定。
生活质量将在基线、维持开始前和试验治疗结束时进行评估。
随访阶段：前 2 年每 3 个月报告一次生存状态、复发和进展，此后每 6 个月报告一次，直至 5 年。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Freiburg、德国、79106
- Universitatsklinikum Freiburg
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Herne、德国、44625
- Universitätsklinikum der Ruhr-Universität Bochum
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Jena、德国、07747
- Universitatsklinikum Jena
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Mainz、德国、55131
- Universitatsmedizin der Johannes Gutenberg Universitat Mainz
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Nürnberg、德国、90419
- Klinikum Nürnberg - Universitätsklinik der Paracelsus Medizinischen Privatuniversität
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Regensburg、德国、93053
- Uniklinik Regensburg
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Aarau、瑞士、5001
- Kantonsspital Aarau
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Baden、瑞士、5404
- Kantonsspital Baden
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Basel、瑞士、4031
- Universitaetsspital-Basel
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Bellinzona、瑞士、6500
- Istituto Oncologico della Svizzera Italiana - Ospedale Regionale Bellinzona e Valli
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Bern、瑞士、3010
- Inselspital, Bern
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Chur、瑞士、7000
- Kantonsspital Graubuenden
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Genève 14、瑞士、1211
- Hopitaux Universitaires de Geneve
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Lausanne、瑞士、1011
- Centre hospitalier universitaire vaudois CHUV
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Locarno、瑞士、6600
- Fondazione Oncologia Lago Maggiore
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St. Gallen、瑞士、9007
- Kantonsspital St. Gallen
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 经组织学证实的复发性 NMIBC（尿路上皮癌）诊断，包括重复 TURB 确认膀胱无肿瘤状态（通过 TURB 和活检确认） 对于膀胱纯 CIS 患者，无需重复 TURB。
- 治疗开始前细胞学阴性，伴有 CIS 的患者除外。
- 计划治疗在最后一次 TURB 后 2-5 周开始
- 病理分级包括根据 WHO 1973 和 2004 的报告。
- NMIBC 的前一个膀胱内 BCG 周期（诱导期至少 5 次滴注 ± 维持）不超过 5 年。
- 患者有进展的复发性高风险 NMIBC。
排除标准：
- 当前或既往 ≥ T2 膀胱尿路上皮癌 (UC)
- 在预期开始试验治疗前 2 周内进行过膀胱手术或创伤性导管插入术或 TURB
- 压力性尿失禁 > I°，严重的急迫性或急迫性尿失禁阻止患者将 IMP 保持在膀胱中至少 1 小时。 排尿后残余膀胱容量 > 150 毫升。
- 根据 PRIAS 标准 (http://www.prostatecancer-riskcalculator.com/active-surveillance-and-prias-study) 符合主动监测资格的低风险前列腺癌除外的活动性伴随恶性病症， 基底细胞皮肤癌和宫颈原位癌。 除既往 NMIBC 外，过去 3 年有恶性肿瘤病史。
- 原发性或继发性免疫缺陷
- 艾滋病毒检测呈阳性
- 滴注前三个月内长期服用免疫抑制药物或其他免疫调节药物（定义为连续超过 14 天）
- 无法控制的尿路感染、肉眼血尿、怀疑膀胱穿孔、尿道狭窄（如果干扰试验程序）
- 当前和过去的盆腔放疗和近距离放射治疗
- 活动性结核病或其他正在进行的分枝杆菌感染。
- 过敏反应或严重过敏反应史，已知对研究产品的任何成分过敏，BCG 不耐受
- 局部和严重过敏（例如 溃疡、全身反应）对 PPD 试验
- 报名前最后 7 天急性发烧或发烧 (>38.5˚C)
- 同时服用抗结核药和抗生素，必须注册才能停药
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：VPM1002BC感应
阶段1： 诱导：在 6-12 周内进行 6 次 VPM1002BC 膀胱内滴注（在 3-6 名患者的队列中剂量递减） 阶段2： 诱导：VPM1002BC 在 RP2D 在 I 期建立，在 6-12 周内进行 6 次膀胱内灌注（n=39，包括在 I 期在 RPD2 接受治疗的患者） 维护：在第 3、6 和 12 个月滴注 3 次 VPM1002BC |
阶段1： 诱导：在 6-12 周内进行 6 次 VPM1002BC 膀胱内滴注（在 3-6 名患者的队列中剂量递减） 阶段2： 诱导：VPM1002BC 在 RP2D 在 I 期建立，在 6-12 周内进行 6 次膀胱内灌注（n=39，包括在 I 期在 RPD2 接受治疗的患者）
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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第 1 阶段：非肌层浸润性膀胱癌标准 BCG 治疗后复发患者的膀胱内 VPM1002BC 滴注的剂量限制毒性 (DLT)。
大体时间：5周内
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与试验治疗相关的 3 级和 4 级不良事件
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5周内
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阶段 2：膀胱无复发率
大体时间：在 60 周
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没有膀胱癌的视觉证据和阴性细胞学。
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在 60 周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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膀胱复发时间（从登记到膀胱肿瘤复发）
大体时间：60周内
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60周内
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复发时间（从登记到在当地、区域或远处复发）
大体时间：60周内
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60周内
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进展时间（从注册到进展）。
大体时间：60周内
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进展定义为阶段或等级增加的复发。
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60周内
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从注册到任何原因死亡计算的总生存期
大体时间：从注册到死亡（6年内）
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从注册到死亡（6年内）
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根据 NCI CTCAE v4.0 评估的不良事件。
大体时间：60周内
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对于未完成整体治疗的患者，从注册到最后一次滴注后 12 周，或者对于完成整个维持阶段的患者，从 60 周后。
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60周内
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通过问卷评估的生活质量
大体时间：60周内
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60周内
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合作者和调查者
调查人员
- 学习椅：Cyrill Rentsch, MD, PhD、University Hospital, Basel, Switzerland
- 学习椅：Andreas Wicki, MD, PhD、University Hospital, Basel, Switzerland
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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