再発非筋層浸潤性膀胱癌における VPM1002BC

治療の背景

中/高リスクの NMIBC 臨床ガイドラインでは、標準治療として膀胱腫瘍の経尿道的完全切除 (TURB) を推奨しています。 Bacillus Calmette Guérin（BCG）の5x10E8 CFUおよび少なくとも1年間の維持BCG療法。 NMIBC の再発と進行の予防に加えて、抗腫瘍免疫を開始する手段としての BCG の使用は、TURB 単独と比較して全生存期間を延長することが示されています。 BCG は、BCG 維持と組み合わせた膀胱内化学療法よりも優れていることも示されています。

世界中で、毎年 200,000 人以上の患者が BCG で治療されており、その 30 ～ 50% が再発する可能性があります。 NMIBC の発生率は過去数十年にわたって増加していますが、膀胱内 BCG 療法の有効性により死亡率は低いままです。 BCG 治療の失敗は、疾患の再発または進行に関して、患者の 40 ～ 50% で発生します。 現在のガイドラインによると、病気の進行のリスクが高く、進行のリスクを予測するマーカーがないため、標準的なBCG療法の最初のコースに反応しない患者には根治的膀胱切除術が好ましい選択肢です。

ただし、BCG の 2 番目のコースは、高悪性度でなく、一部の高悪性度再発腫瘍にも適しています。 レトロスペクティブ研究に基づくと、最初の完全寛解が得られた患者と、BCG 導入療法の最初のコース後の持続性上皮内がん（CIS）の患者では、2 回目の寛解導入コースで 30% から 50% の奏効率が得られる可能性があります。 BCG失敗後の2回目のBCG治療サイクルの結果に関する前向き研究から入手できるデータはごくわずかです。 Di Lorenzo et al (2010) は、BCG 再導入を受けた 40 人の患者について報告しました。患者の 87.5% は 1 年で BCG 再導入に反応しませんでした。 1 人の患者が全身性疾患で死亡し、患者の 37.5% が膀胱切除術を受けなければならず、40% が 1 年後に放射線療法と全身化学療法を受けました。 注目すべきことに、これらは当初、膀胱切除術を受けることを望まない、または受けるのに適していない患者でした。 この試験では、BCG 再導入がゲムシタビンによる膀胱内化学療法と前向きに比較されました。 結果は、無再発生存に関してはゲムシタビンにわずかな利益があることを示しましたが、無増悪生存に関しては差がありませんでした。 BCG 療法に反応しないこれらの患者の予後不良は、BCG または他の膀胱内療法の失敗後の改善された膀胱温存治療に対する満たされていない医学的ニーズを反映しています。 これらの患者は癌進行のリスクが高いため、BCG療法に反応しない患者のためのより良い治療オプションが必要です. 最終的に、これらの高リスク患者の治療を改善することで膀胱温存率が向上し、その結果、生活の質が向上し、医療費が削減されます。

トライアルを実施する理由

NMIBC 患者における BCG 治療の有効性が証明されているにもかかわらず、無再発および無増悪生存率は依然として不良です。 Oddens and coworkers (2013) は、患者の 35 ～ 45% が 5 年以内に再発し、患者の 10 ～ 13% が進行したと報告しています。 筋肉浸潤性疾患の再発と進行は、経尿道的膀胱切除術 (TURB)、膀胱切除術、および化学放射線療法を含む追加の外科的および放射線腫瘍学的介入につながります。 したがって、NMIBC における無再発および無増悪生存率の改善は、手術の減少、生活の質 (QoL) の向上、そしておそらく全生存率の向上につながるでしょう。

標準的な BCG 療法の最初のコースに失敗した患者には、現在のガイドラインでは根治的膀胱切除術が推奨されています。 患者の代替オプションには、BCG または膀胱内化学療法 (集学的治療を含む) による再治療が含まれます。 BCG の失敗が早ければ早いほど、2 回目の BCG サイクルの失敗の可能性が高くなります。 BCG 失敗後の BCG の第 2 サイクルの結果に関して利用できるデータはほとんどありません。 Rosevear (2011) は、6 か月の治療後の BCG + IFN-α 療法後に 66% の完全奏効を報告し、Di Lorenzo (2010) は、さらに悪い 6 か月の無再発生存率 (RFS) を 62% (3%) と報告しました。 24か月）。 そのため、一次治療だけでなく、標準的な BCG 治療の最初のコース後に再発した患者に対しても、より良い治療オプションが必要です。

VPM1002BC は、もともと結核に対するワクチンとして開発された、遺伝子組み換えされた生の Mycobacterium bovis BCG です。

VPM1002BC は革新的な作用機序を持ち、腫瘍特異的な免疫応答を誘導する独自の可能性を秘めています。 VPM1002BC は、免疫応答の誘発において、現在使用されている BCG 株と少なくとも同程度の効力を持つはずです。 さらに、前臨床データに基づいて、好ましい有害事象プロファイルが期待されます。

したがって、この試験の重要かつ最終的な目標は、VPM1002BC を安全で忍容性が高く有効な NMIBC の治療法として試験することです。

VPM1002BC は、EAU ガイドラインに従って標準的な BCG 後に腫瘍が再発し、膀胱切除術を受けることを望まない、または受けることができない患者を対象に、それぞれ第 I/II 相臨床試験で安全性、有効性、忍容性、および免疫原性について試験されます。 したがって、この研究集団を選択する理由は、この集団が革新的な治療の必要性が最も高く、さらに VPM1002BC を NMIBC に対する安全で効果的な免疫療法として確立するという事実に基づいています。

VPM1002BC の安全性および予備的な有効性と忍容性を評価できるようにするために、第 I/II 相デザインが選択されました。 試験に適格な患者集団はまれであり、従来の BCG 再治療は不十分な結果を示しているため (上記を参照)、単一群のデザインを使用し、有効性と忍容性を報告された結果と比較することにしました。 これらの条件に基づいて、計算された 39 ～ 45 人の患者のサンプル サイズは、募集の実現可能性の観点から合理的な数の患者をもたらしました。

私たちの知る限りでは、VPM1002BC は、組換え膀胱内細菌を用いた最初の人間の試験であり、VPM1002BC の最初の人間の膀胱内適用です。

トライアル治療

VPM1002BC は、次のように膀胱内注入として週 1 回投与されます。

誘導：

- 週間隔で 6 回の点眼。 最初の注入は、登録後 14 日以内に行う必要があり、治験治療スケジュールの 1 日目 (= 治療開始) に相当します。

メンテナンス：

• 1日目から13週目に開始し、週間隔で3回点眼
• 1日目から25週目から週間隔で3回点眼
• 1日目から49週目から週間隔で3回の点眼

測定と手順:

試験治療前のベースライン評価は、放射線評価、男性の前立腺尿道の経尿道生検（CISが疑われる場合または以前のCISの場合）に続く前立腺の段階的TUR（前立腺尿道の経尿道生検が陽性の場合）、PPD検査、 NMIBC（尿路上皮がん）の組織学的確認のための TURB には、膀胱の純粋な CIS を除く腫瘍のない状態を確認するための 2 回目の TURB、身体検査、膀胱の超音波検査、安全性パラメーターの血液検査、HIV、子供を持つ女性の妊娠検査が含まれます。ベアリングの可能性。

フェーズ I では、導入療法、週 1 回の注入ごとに: 安全性パラメーターの血液評価 (注入前と注入の翌日)、尿評価 (亜硝酸塩、尿培養)、注入前の膀胱洗浄による尿細胞診 1、バイタルサイン (点眼前および点滴の翌日）。 さらに、点滴 1 および 6 については、VPM1002BC の血液、尿、および喀痰への排泄の評価。 フェーズ II では、導入療法、点滴 1、3、および 6 (点滴前) の場合: 安全性パラメーターの血液評価、尿評価 (亜硝酸塩、尿培養)。 さらに、点眼 1: バイタルサインや体重などの身体検査、膀胱洗浄による尿細胞診。

維持療法中 (フェーズ I および II)、点眼 1 および 3 (点滴前): 安全性パラメーターの血液評価、尿評価 (亜硝酸塩、尿培養)。 さらに、最初の点滴ごとに、身体検査と体温。

12、24、36、48週目：膀胱鏡検査、膀胱洗浄による尿細胞診、身体検査。

治療終了時 (60 週目) に以下の調査を実施する必要があります: PPD テスト、バイタルサインと体重を含む身体検査、安全性パラメーターの血液評価、尿評価 (亜硝酸塩、膀胱洗浄による尿細胞診、尿培養)、膀胱鏡検査/細胞診、腹骨盤造影 CT スキャン。

試験治療中、有害事象を継続的に記録する。 治療関連の有害事象は、解消または安定するまで追跡調査されます。

生活の質は、ベースライン、メンテナンスの開始前、および試験治療の終了時に評価されます。

追跡期間中：生存状況、再発および進行は、最初の2年間は3か月ごとに報告され、その後は5年まで6か月ごとに報告されます。