VPM1002BC ved tilbakevendende ikke-muskelinvasiv blærekreft

Terapibakgrunn

For middels/høy risiko NMIBC kliniske retningslinjer anbefaler som standard terapi fullstendig transurethral reseksjon av blæretumoren(e) (TURB), etterfulgt av immunterapi med seks ukentlige intravesikale instillasjoner på ca. 5x10E8 CFUer av Bacillus Calmette Guérin (BCG) og vedlikeholds BCG-behandling i minst ett år. I tillegg til forebygging av tilbakefall og progresjon av NMIBC, har bruk av BCG som et middel for å starte antitumorimmunitet vist seg å forlenge total overlevelse sammenlignet med TURB alene. BCG har også vist seg overlegen intravesikal kjemoterapi i kombinasjon med BCG-vedlikehold.

På verdensbasis behandles mer enn 200 000 pasienter med BCG årlig, hvorav 30-50 % sannsynligvis vil gjenta seg. Mens forekomsten av NMIBC har økt de siste tiårene, er dødsratene fortsatt lave på grunn av effekten av intravesikal BCG-behandling. Svikt i BCG-behandling forekommer hos 40-50 % av pasientene når det gjelder tilbakefall eller progresjon av sykdom. På grunn av den høye risikoen for sykdomsprogresjon og mangelen på prediktive markører for risikoen for progresjon, er radikal cystektomi det foretrukne alternativet for pasienter som ikke responderer på en første kur med standard BCG-behandling, i henhold til gjeldende retningslinjer.

Imidlertid er en ny kur med BCG passende for ikke-høygradige og til og med for noen høygradige tilbakevendende svulster. Basert på retrospektive studier kan en andre induksjonskur oppnå en responsrate på 30 % til 50 % hos pasienter med innledende fullstendig respons og hos pasienter med vedvarende karsinom in situ (CIS) etter en første kur med BCG-induksjonsterapi. Bare noen få data er tilgjengelige fra prospektive studier angående utfallet av en andre BCG-behandlingssyklus etter BCG-svikt. Di Lorenzo et al (2010) rapporterte om 40 pasienter som fikk BCG-reinduksjon: 87,5 % av pasientene responderte ikke på BCG-re-induksjon etter ett år; en pasient døde av systemisk sykdom, 37,5 % av pasientene måtte gjennomgå cystektomi og 40 % gjennomgikk strålebehandling pluss systemisk kjemoterapi etter 1 år. Det er verdt å merke seg at dette i utgangspunktet var pasienter som ikke var villige eller uegnet til å gjennomgå cystektomi. I denne studien ble BCG-reduksjon prospektivt sammenlignet med intravesikal kjemoterapi med gemcitabin. Resultatene indikerte en liten fordel for gemcitabin i form av residivfri overlevelse, men ingen forskjell i form av progresjonsfri overlevelse. Det dårlige resultatet hos disse pasientene som ikke responderer på BCG-behandling reflekterer det udekkede medisinske behovet for forbedrede blærebesparende behandlinger etter BCG eller annen intravesikal behandlingssvikt. Vi trenger bedre behandlingsmuligheter for pasienter som ikke responderer på BCG-behandling, da disse pasientene har høy risiko for kreftprogresjon. Til syvende og sist vil forbedret behandling av disse høyrisikopasientene øke blærebevaringsgraden og som en konsekvens forbedre livskvaliteten og redusere helsekostnadene.

Begrunnelse for å utføre rettssaken

Til tross for den påviste effekten av BCG-behandling hos pasienter med NMIBC, er residivfri og progresjonsfri overlevelse fortsatt dårlig. Oddens og medarbeidere (2013) rapporterte at ~35-45% av pasientene kom tilbake etter 5 år og ~10-13% av pasientene progredierte. Tilbakefall og progresjon til muskelinvasiv sykdom fører til ytterligere kirurgiske og radioonkologiske inngrep, inkludert transuretral reseksjon av blæren (TURB), cystektomi og kjemo-strålebehandling. Forbedring i residivfrie og progresjonsfrie overlevelsesrater i NMIBC vil derfor føre til mindre kirurgi, bedre livskvalitet (QoL) og sannsynligvis bedre total overlevelse.

For de pasientene som ikke klarer en første kur med standard BCG-behandling, anbefaler gjeldende retningslinjer radikal cystektomi. Alternative alternativer for pasienter inkluderer re-behandling med BCG eller intravesikal kjemoterapi (inkludert multimodal terapi). Jo tidligere BCG-feilen er, desto mer sannsynlig er feilen i en andre BCG-syklus. Bare få data er tilgjengelige angående utfallet av en andre syklus med BCG etter BCG-svikt. Rosevear (2011) rapporterte en 66 % fullstendig respons etter BCG +IFN-α-behandling etter 6 måneders behandling og Di Lorenzo (2010) rapporterte en enda verre 6-måneders residivfri overlevelse (RFS) på ~62 % (3 % ved 24 måneder). Som sådan er bedre behandlingsalternativer ikke bare nødvendig for førstelinjebehandling, men også for pasienter med tilbakefall etter en første kur med standard BCG-behandling.

VPM1002BC er en levende genmodifisert Mycobacterium bovis BCG som opprinnelig ble utviklet som en vaksine mot tuberkulose.

VPM1002BC har en innovativ virkemåte med et unikt potensial for å indusere tumorspesifikke immunresponser. VPM1002BC bør være minst like potent som de for tiden brukte BCG-stammene til å fremkalle immunresponser. Basert på prekliniske data forventes det dessuten en gunstig bivirkningsprofil.

Derfor er det sentrale og endelige målet med denne studien testing av VPM1002BC som en trygg, godt tolerert og effektiv behandling for NMIBC.

VPM1002BC vil bli testet for sikkerhet, effekt, tolerabilitet og immunogenisitet i henholdsvis en fase I/II klinisk studie hos pasienter med tumorresidiv etter standard BCG i henhold til EAU-retningslinjer som er uvillige eller uegnet til å gjennomgå cystektomi. Derfor er grunnene til å velge denne studiepopulasjonen basert på det faktum at denne populasjonen har det høyeste behovet for innovativ behandling og videre å etablere VPM1002BC som en sikker og effektiv immunterapi mot NMIBC.

Et fase I/II design ble valgt for å kunne vurdere sikkerhet og foreløpig effekt og tolerabilitet av VPM1002BC. Siden pasientpopulasjonen som kvalifiserer for studien er sjelden og den konvensjonelle BCG-re-behandlingen har vist dårlige og svært dårlige resultater (se ovenfor), bestemte vi oss for å bruke en enkeltarmsdesign og sammenligne effekt og tolerabilitet med rapporterte resultater. Basert på disse forholdene har den beregnede utvalgsstørrelsen på 39-45 pasienter resultert i et rimelig antall pasienter med tanke på rekrutteringsmulighet.

Så vidt vi vet vil VPM1002BC være det første forsøket i menneske med rekombinante intravesikale bakterier og den første-i-menneske intra-blære-påføringen av VPM1002BC.

Prøvebehandling

VPM1002BC vil bli administrert en gang per uke som intravesikale instillasjoner som følger:

Induksjon:

- 6 instillasjoner med ukentlige intervaller. Første instillasjon må gjøres innen 14 dager etter registrering og tilsvarer dag 1 i prøvebehandlingsplanen (= behandlingsstart).

Vedlikehold:

• 3 instillasjoner med ukentlige intervaller fra uke 13 fra dag 1
• 3 instillasjoner med ukentlige intervaller fra uke 25 fra dag 1
• 3 instillasjoner med ukentlige intervaller fra uke 49 fra dag 1

Målinger og prosedyrer:

Baselinevurderinger før prøvebehandling består av radiologiske vurderinger, transuretral biopsi av prostataurethra hos menn (ved mistanke om eller tidligere CIS) etterfulgt av trinnvis TUR av prostata (ved positiv transuretral biopsi av prostataurethra), PPD-testing, TURB for histologisk bekreftelse av NMIBC (urotelialt karsinom) inkludert andre TURB for bekreftelse av tumorfri tilstand bortsett fra ren CIS i blæren, fysisk undersøkelse, ultralyd av blæren, blodprøve for sikkerhetsparametere, HIV, graviditetstest for kvinner med barn- bærepotensial.

I fase I, induksjonsterapi, for hver ukentlig instillasjon: blodvurderinger for sikkerhetsparametere (før instillasjonen og dagen etter instillasjonen), urinvurderinger (Nitritt, urinkultur), urincytologi ved blærevask før instillasjon 1, vitale tegn ( før dryppingen og dagen etter instillasjonen). I tillegg, for instillasjoner 1 og 6: vurdering av utskillelse av VPM1002BC i blod, urin og sputum. I fase II, induksjonsterapi, for instillasjon 1, 3 og 6 (før instillasjonen): blodvurderinger for sikkerhetsparametere, urinvurderinger (Nitritt, urinkultur). I tillegg, for instillasjon 1: fysisk undersøkelse inkludert vitale tegn og vekt, urincytologi ved blærevask.

Under vedlikeholdsbehandling (i fase I og II), for instillasjon 1 og 3 (før instillasjonen): blodvurderinger for sikkerhetsparametere, urinvurderinger (Nitritt, urinkultur). I tillegg, for hver første instillasjon: fysisk undersøkelse og temperatur.

Ved uke 12, 24, 36, 48: cystoskopi, urincytologi ved blærevask, fysisk undersøkelse.

Følgende undersøkelser må utføres ved slutten av behandlingen (uke 60): PPD-testing, fysisk undersøkelse inkludert vitale tegn og vekt, blodvurderinger for sikkerhetsparametere, urinvurderinger (nitritt, urincytologi ved blærevask, urinkultur), cystoskopi /cytologi, abdominopelvic kontrastforsterket CT-skanning.

Bivirkninger vil bli registrert fortløpende gjennom hele prøvebehandlingen. Behandlingsrelaterte bivirkninger vil bli fulgt opp inntil oppløsning eller stabilisering.

Livskvalitet vil bli vurdert ved baseline, før oppstart av vedlikehold og ved slutten av prøvebehandling.

I oppfølgingsfasen: overlevelsesstatus, residiv og progresjon vil rapporteres hver 3. måned de første 2 årene og deretter hver 6. måned inntil 5 år.