VPM1002BC dans le cancer de la vessie non invasif musculaire récurrent

Antécédents thérapeutiques

Pour les risques intermédiaires/élevés, les directives cliniques du NMIBC recommandent comme traitement standard une résection transurétrale complète de la ou des tumeurs de la vessie (TURB), suivie d'une immunothérapie avec six instillations intravésicales hebdomadaires d'env. 5x10E8 UFC de Bacillus Calmette Guérin (BCG) et traitement d'entretien par BCG pendant au moins un an. En plus de la prévention des récidives et de la progression du NMIBC, il a été démontré que l'utilisation du BCG comme moyen d'initier une immunité antitumorale prolonge la survie globale par rapport à la TURB seule. Le BCG s'est également révélé supérieur à la chimiothérapie intravésicale en association avec le maintien du BCG.

Dans le monde, plus de 200 000 patients sont traités par BCG chaque année, dont 30 à 50 % sont susceptibles de récidiver. Bien que l'incidence du NMIBC ait augmenté au cours des dernières décennies, les taux de mortalité restent faibles en raison de l'efficacité de la thérapie intravésicale par le BCG. L'échec du traitement par le BCG survient chez 40 à 50 % des patients en termes de récidive ou de progression de la maladie. En raison du risque élevé de progression de la maladie et du manque de marqueurs prédictifs du risque de progression, la cystectomie radicale est l'option privilégiée pour les patients qui ne répondent pas à un premier traitement par BCG standard, selon les directives actuelles.

Cependant, une deuxième cure de BCG est appropriée pour les tumeurs récidivantes non de haut grade et même pour certaines tumeurs de haut grade. D'après des études rétrospectives, un deuxième cycle d'induction peut atteindre un taux de réponse de 30 % à 50 % chez les patients présentant une réponse initiale complète et chez les patients atteints d'un carcinome in situ persistant (CIS) après un premier cycle de traitement d'induction par le BCG. Seules quelques données sont disponibles à partir d'études prospectives concernant le résultat d'un deuxième cycle de traitement par le BCG après un échec du BCG. Di Lorenzo et al (2010) ont rapporté sur 40 patients recevant une réinduction par le BCG : 87,5 % des patients n'ont pas répondu à la réinduction par le BCG à un an ; un patient est décédé d'une maladie systémique, 37,5 % des patients ont dû subir une cystectomie et 40 % ont subi une radiothérapie plus une chimiothérapie systémique après 1 an. Il convient de noter qu'il s'agissait initialement de patients refusant ou inaptes à subir une cystectomie. Dans cet essai, la réinduction du BCG a été comparée de manière prospective à la chimiothérapie intravésicale avec la gemcitabine. Les résultats ont indiqué un léger bénéfice pour la gemcitabine en termes de survie sans récidive mais aucune différence en termes de survie sans progression. Les mauvais résultats chez ces patients ne répondant pas à la thérapie par le BCG reflètent le besoin médical non satisfait d'améliorer les traitements d'épargne vésicale après l'échec du BCG ou d'un autre traitement intravésical. Nous avons besoin de meilleures options de traitement pour les patients qui ne répondent pas au traitement par le BCG, car ces patients présentent un risque élevé de progression du cancer. En fin de compte, l'amélioration du traitement de ces patients à haut risque augmentera les taux de préservation de la vessie et, par conséquent, améliorera la qualité de vie et réduira les coûts de santé.

Justification de la réalisation de l'essai

Malgré l'efficacité prouvée du traitement par le BCG chez les patients atteints de NMIBC, la survie sans récidive et sans progression est encore médiocre. Oddens et ses collaborateurs (2013) ont rapporté qu'environ 35 à 45 % des patients ont récidivé après 5 ans et qu'environ 10 à 13 % des patients ont progressé. La récidive et la progression vers une maladie invasive musculaire conduisent à des interventions chirurgicales et radio-oncologiques supplémentaires, notamment la résection transurétrale de la vessie (TURB), la cystectomie et la chimio-radiothérapie. L'amélioration des taux de survie sans récidive et sans progression dans le NMIBC entraînerait donc moins de chirurgie, une meilleure qualité de vie (QdV) et probablement une meilleure survie globale.

Pour les patients qui échouent à un premier cycle de thérapie BCG standard, les directives actuelles recommandent une cystectomie radicale. Les options alternatives pour les patients comprennent le retraitement par le BCG ou la chimiothérapie intravésicale (y compris la thérapie multimodale). Plus l'échec du BCG est précoce, plus l'échec d'un deuxième cycle du BCG est probable. Seules quelques données sont disponibles concernant les résultats d'un deuxième cycle de BCG après un échec du BCG. Rosevear (2011) a rapporté une réponse complète de 66 % après un traitement par BCG + IFN-α après 6 mois de traitement et Di Lorenzo (2010) a rapporté une survie sans récidive (RFS) à 6 mois encore pire d'environ 62 % (3 % à 24mois). En tant que tel, de meilleures options de traitement sont nécessaires non seulement pour le traitement de première intention, mais également pour les patients présentant une récidive après un premier traitement par BCG standard.

VPM1002BC est un Mycobacterium bovis BCG vivant génétiquement modifié qui a été initialement développé comme vaccin contre la tuberculose.

VPM1002BC a un mode d'action innovant avec un potentiel unique d'induction de réponses immunitaires spécifiques aux tumeurs. VPM1002BC devrait être au moins aussi puissant que les souches BCG actuellement utilisées pour provoquer des réponses immunitaires. De plus, sur la base des données précliniques, un profil d'effets indésirables favorable est attendu.

Par conséquent, l'objectif central et final de cet essai est de tester le VPM1002BC en tant que traitement sûr, bien toléré et efficace pour le NMIBC.

VPM1002BC sera testé pour l'innocuité, l'efficacité, la tolérabilité et l'immunogénicité dans un essai clinique de phase I/II, respectivement, chez des patients présentant une récidive tumorale après le BCG standard selon les directives de l'EAU qui ne veulent pas ou ne sont pas aptes à subir une cystectomie. Ainsi, les raisons de choisir cette population d'étude sont basées sur le fait que cette population a le plus grand besoin de traitement innovant et d'établir en outre VPM1002BC comme une immunothérapie sûre et efficace contre NMIBC.

Une conception de phase I/II a été choisie afin de pouvoir évaluer l'innocuité et l'efficacité et la tolérabilité préliminaires du VPM1002BC. Étant donné que la population de patients éligibles pour l'essai est rare et que le retraitement par le BCG conventionnel a donné des résultats médiocres et très médiocres (voir ci-dessus), nous avons décidé d'utiliser une conception à un seul bras et de comparer l'efficacité et la tolérabilité aux résultats rapportés. Sur la base de ces conditions, la taille de l'échantillon calculé de 39 à 45 patients a abouti à un nombre raisonnable de patients en termes de faisabilité du recrutement.

À notre connaissance, VPM1002BC sera le premier essai chez l'homme avec des bactéries intravésicales recombinantes et la première application intra-vésicale chez l'homme de VPM1002BC.

Traitement d'essai

VPM1002BC sera administré une fois par semaine sous forme d'instillations intravésicales comme suit :

Induction:

- 6 instillations à intervalles hebdomadaires. La première instillation doit être effectuée dans les 14 jours suivant l'enregistrement et correspond au jour 1 du schéma de traitement d'essai (= début du traitement).

Maintenance:

• 3 instillations à intervalles hebdomadaires à partir de la semaine 13 à partir du jour 1
• 3 instillations à intervalles hebdomadaires à partir de la semaine 25 à partir du jour 1
• 3 instillations à intervalles hebdomadaires à partir de la semaine 49 à partir du jour 1

Mesures et procédures :

Les évaluations de base avant le traitement d'essai consistent en des évaluations radiologiques, une biopsie transurétrale de l'urètre prostatique chez l'homme (en cas de suspicion ou d'antécédent de CIS) suivie d'une TUR étagée de la prostate (en cas de biopsie transurétrale positive de l'urètre prostatique), un test PPD, TURB pour la confirmation histologique du NMIBC (carcinome urothélial) y compris deuxième TURB pour la confirmation de l'état sans tumeur sauf pour le CIS pur de la vessie, examen physique, échographie de la vessie, test sanguin pour les paramètres de sécurité, VIH, test de grossesse pour les femmes avec enfant- potentiel porteur.

En phase I, traitement d'induction, pour chaque instillation hebdomadaire : bilans sanguins pour les paramètres de sécurité (avant l'instillation et le lendemain de l'instillation), bilans urinaires (Nitrite, culture d'urine), cytologie urinaire par lavage vésical avant instillation 1, signes vitaux ( avant l'instillation et le lendemain de l'instillation). De plus, pour les instillations 1 et 6 : évaluation de l'excrétion de VPM1002BC dans le sang, les urines et les crachats. En phase II, traitement d'induction, pour les instillations 1, 3 et 6 (avant l'instillation) : bilans sanguins pour les paramètres de sécurité, bilans urinaires (Nitrite, culture d'urine). En complément, pour l'instillation 1 : examen physique incluant signes vitaux et poids, cytologie urinaire par lavage vésical.

Pendant le traitement d'entretien (en phase I et II), pour les instillations 1 et 3 (avant l'instillation) : bilans sanguins pour les paramètres de sécurité, bilans urinaires (Nitrite, culture d'urine). De plus, pour chaque première instillation : examen physique et température.

Aux semaines 12, 24, 36, 48 : cystoscopie, cytologie urinaire par lavage vésical, examen physique.

Les examens suivants doivent être effectués à la fin du traitement (semaine 60) : test PPD, examen physique incluant les signes vitaux et le poids, bilans sanguins pour les paramètres de sécurité, bilans urinaires (Nitrite, cytologie urinaire par lavage vésical, culture d'urine), cystoscopie /cytologie, tomodensitométrie abdominopelvienne avec contraste.

Les événements indésirables seront enregistrés en continu tout au long du traitement d'essai. Les événements indésirables liés au traitement seront suivis jusqu'à résolution ou stabilisation.

La qualité de vie sera évaluée au départ, avant le début du traitement d'entretien et à la fin du traitement d'essai.

Pendant la phase de suivi : l'état de survie, la récidive et la progression seront rapportés tous les 3 mois pendant les 2 premières années, puis tous les 6 mois jusqu'à 5 ans.