VPM1002BC w nawracającym nieinwazyjnym raku pęcherza moczowego

Tło terapii

W przypadku NMIBC średniego/wysokiego ryzyka wytyczne kliniczne zalecają jako terapię standardową całkowitą przezcewkową resekcję guza(ów) pęcherza moczowego (TURB), a następnie immunoterapię z sześcioma cotygodniowymi wlewkami dopęcherzowymi ok. 5x10E8 CFU Bacillus Calmette Guérin (BCG) i terapia podtrzymująca BCG przez co najmniej rok. Wykazano, że oprócz zapobiegania nawrotom i progresji NMIBC, zastosowanie BCG jako środka inicjującego odporność przeciwnowotworową przedłuża całkowite przeżycie w porównaniu z samym TURB. Wykazano również, że BCG przewyższa chemioterapię dopęcherzową w połączeniu z leczeniem podtrzymującym BCG.

Na całym świecie ponad 200 000 pacjentów jest leczonych BCG rocznie, z czego 30-50% prawdopodobnie nawraca. Chociaż częstość występowania NMIBC wzrosła w ciągu ostatnich dziesięcioleci, śmiertelność pozostaje niska ze względu na skuteczność dopęcherzowej terapii BCG. Nieskuteczność terapii BCG występuje u 40-50% pacjentów w postaci nawrotu lub progresji choroby. Ze względu na wysokie ryzyko progresji choroby oraz brak wskaźników predykcyjnych ryzyka progresji, radykalna cystektomia jest preferowaną opcją u pacjentów, którzy nie reagują na pierwszy kurs standardowej terapii BCG, zgodnie z aktualnymi wytycznymi.

Jednak drugi kurs BCG jest odpowiedni w przypadku guzów o niskim stopniu złośliwości, a nawet w przypadku niektórych nawrotowych guzów wysokiego stopnia. Na podstawie badań retrospektywnych drugi cykl leczenia indukcyjnego może zapewnić odsetek odpowiedzi od 30% do 50% u pacjentów z początkową całkowitą odpowiedzią oraz u pacjentów z przetrwałym rakiem in situ (CIS) po pierwszym kursie terapii indukcyjnej BCG. Dostępnych jest tylko kilka danych z badań prospektywnych dotyczących wyniku drugiego cyklu terapii BCG po niepowodzeniu BCG. Di Lorenzo i wsp. (2010) donieśli o 40 pacjentach otrzymujących ponowną indukcję BCG: 87,5% pacjentów nie zareagowało na ponowną indukcję BCG po roku; jeden pacjent zmarł z powodu choroby ogólnoustrojowej, 37,5% pacjentów musiało przejść cystektomię, a 40% przeszło po 1 roku radioterapię i chemioterapię systemową. Warto zauważyć, że początkowo byli to pacjenci niechętni lub niezdolni do poddania się cystektomii. W tym badaniu reindukcję BCG porównano prospektywnie z chemioterapią dopęcherzową z gemcytabiną. Wyniki wykazały niewielką korzyść dla gemcytabiny pod względem przeżycia wolnego od nawrotu choroby, ale brak różnic pod względem przeżycia wolnego od progresji choroby. Złe wyniki u tych pacjentów, którzy nie reagują na terapię BCG, odzwierciedlają niezaspokojoną medyczną potrzebę poprawy leczenia oszczędzającego pęcherz po BCG lub innym niepowodzeniu leczenia dopęcherzowego. Potrzebujemy lepszych opcji leczenia dla pacjentów, którzy nie reagują na terapię BCG, ponieważ ci pacjenci są narażeni na wysokie ryzyko progresji raka. Ostatecznie, ulepszone leczenie tych pacjentów wysokiego ryzyka zwiększy wskaźniki zachowania pęcherza moczowego, aw konsekwencji poprawi jakość życia i zmniejszy koszty opieki zdrowotnej.

Uzasadnienie przeprowadzenia rozprawy

Pomimo udowodnionej skuteczności leczenia BCG u pacjentów z NMIBC, przeżycie wolne od nawrotu i progresji choroby jest nadal słabe. Oddens i współpracownicy (2013) odnotowali nawrót choroby w ciągu 5 lat u około 35-45% pacjentów i progresję choroby u około 10-13% pacjentów. Nawrót i progresja do choroby inwazyjnej mięśni prowadzą do dodatkowych interwencji chirurgicznych i radio-onkologicznych, w tym przezcewkowej resekcji pęcherza moczowego (TURB), cystektomii i chemio-radioterapii. Poprawa wskaźników przeżycia wolnego od nawrotów i progresji w NMIBC doprowadziłaby zatem do mniejszej liczby zabiegów chirurgicznych, lepszej jakości życia (QoL) i prawdopodobnie lepszego przeżycia całkowitego.

W przypadku pacjentów, u których pierwszy kurs standardowej terapii BCG zakończył się niepowodzeniem, aktualne wytyczne zalecają radykalną cystektomię. Alternatywne opcje dla pacjentów obejmują ponowne leczenie BCG lub chemioterapię dopęcherzową (w tym terapię multimodalną). Im wcześniej nastąpi niepowodzenie BCG, tym bardziej prawdopodobne jest niepowodzenie drugiego cyklu BCG. Dostępnych jest niewiele danych dotyczących wyniku drugiego cyklu BCG po niepowodzeniu BCG. Rosevear (2011) odnotował 66% całkowitą odpowiedź na terapię BCG + IFN-α po 6 miesiącach terapii, a Di Lorenzo (2010) odnotował jeszcze gorsze 6-miesięczne przeżycie wolne od nawrotów (RFS) wynoszące ~62% (3% przy 24 miesiące). W związku z tym lepsze opcje leczenia są potrzebne nie tylko w przypadku terapii pierwszego rzutu, ale także w przypadku pacjentów z nawrotem choroby po pierwszym cyklu standardowej terapii BCG.

VPM1002BC to żywa, zmodyfikowana genetycznie Mycobacterium bovis BCG, która została pierwotnie opracowana jako szczepionka przeciwko gruźlicy.

VPM1002BC ma innowacyjny sposób działania z unikalnym potencjałem indukowania specyficznych dla guza odpowiedzi immunologicznych. VPM1002BC powinien być co najmniej tak silny, jak obecnie stosowane szczepy BCG w wywoływaniu odpowiedzi immunologicznych. Ponadto na podstawie danych przedklinicznych oczekuje się korzystnego profilu zdarzeń niepożądanych.

Dlatego kluczowym i ostatecznym celem tego badania jest przetestowanie VPM1002BC jako bezpiecznego, dobrze tolerowanego i skutecznego leczenia NMIBC.

VPM1002BC zostanie przetestowany pod kątem bezpieczeństwa, skuteczności, tolerancji i immunogenności odpowiednio w badaniu klinicznym fazy I/II u pacjentów z nawrotem guza po standardowej BCG zgodnie z wytycznymi EAU, którzy nie chcą lub nie kwalifikują się do poddania się cystektomii. Tak więc powody wyboru tej badanej populacji opierają się na fakcie, że ta populacja ma największe zapotrzebowanie na innowacyjne leczenie, a ponadto na ustalenie VPM1002BC jako bezpiecznej i skutecznej immunoterapii przeciwko NMIBC.

Wybrano projekt fazy I/II, aby móc ocenić bezpieczeństwo oraz wstępną skuteczność i tolerancję VPM1002BC. Ponieważ populacja pacjentów kwalifikujących się do badania jest rzadka, a konwencjonalne ponowne leczenie BCG przyniosło słabe i bardzo słabe wyniki (patrz powyżej), zdecydowaliśmy się użyć projektu z jednym ramieniem i porównać skuteczność i tolerancję z raportowanymi wynikami. W oparciu o te warunki obliczona wielkość próby 39-45 pacjentów dała rozsądną liczbę pacjentów pod względem wykonalności rekrutacji.

Zgodnie z naszą najlepszą wiedzą VPM1002BC będzie pierwszym badaniem na ludziach z rekombinowanymi bakteriami dopęcherzowymi oraz pierwszym zastosowaniem VPM1002BC dopęcherza u ludzi.

Leczenie próbne

VPM1002BC będzie podawany raz w tygodniu jako wlewki dopęcherzowe w następujący sposób:

Wprowadzenie:

- 6 wlewek w odstępach tygodniowych. Pierwsze wkroplenie należy wykonać w ciągu 14 dni po rejestracji i odpowiada 1. dniu schematu leczenia próbnego (= rozpoczęcie leczenia).

Utrzymanie:

• 3 wlewki w tygodniowych odstępach począwszy od 13 tygodnia od dnia 1
• 3 wlewki w tygodniowych odstępach począwszy od 25 tygodnia od dnia 1
• 3 wlewki w odstępach tygodniowych począwszy od 49 tygodnia od dnia 1

Pomiary i procedury:

Ocena wyjściowa przed terapią próbną obejmuje ocenę radiologiczną, biopsję przezcewkową cewki sterczowej u mężczyzn (w przypadku podejrzenia lub przebytego CIS), następnie etapową TUR prostaty (w przypadku pozytywnej biopsji przezcewkowej cewki sterczowej), badanie PPD, TURB w celu potwierdzenia histologicznego NMIBC (rak urotelialny) w tym drugi TURB w celu potwierdzenia stanu wolnego od guza z wyjątkiem czystego CIS pęcherza moczowego, badanie przedmiotowe, USG pęcherza, badanie krwi pod kątem parametrów bezpieczeństwa, HIV, test ciążowy dla kobiet w ciąży potencjał nośny.

W fazie I, terapia indukcyjna, dla każdej cotygodniowej wlewki: ocena parametrów bezpieczeństwa krwi (przed wkropleniem i w dniu po wkropleniu), ocena moczu (azotyny, posiew moczu), cytologia moczu metodą płukania pęcherza przed wkropleniem 1, parametry życiowe ( przed zakropleniem i w dniu po zakropleniu). Dodatkowo dla wlewek 1 i 6: ocena wydalania VPM1002BC do krwi, moczu i plwociny. W fazie II terapii indukcyjnej, dla wlewek 1, 3 i 6 (przed wlewem): ocena parametrów bezpieczeństwa krwi, ocena moczu (azotyny, posiew moczu). Ponadto w przypadku zakroplenia 1: badanie przedmiotowe, w tym parametry życiowe i masa ciała, cytologia moczu z przemywaniem pęcherza.

W trakcie leczenia podtrzymującego (w fazie I i II), dla wlewek 1 i 3 (przed wlewem): ocena parametrów bezpieczeństwa we krwi, ocena moczu (azotyny, posiew moczu). Dodatkowo przy każdym pierwszym zakropleniu: badanie fizykalne i temperatura.

W 12, 24, 36, 48 tygodniu: cystoskopia, cytologia moczu z płukaniem pęcherza, badanie fizykalne.

Pod koniec leczenia (tydzień 60.): badanie PPD, badanie fizykalne, w tym parametry życiowe i masa ciała, ocena parametrów bezpieczeństwa we krwi, ocena moczu (azotyny, badanie cytologiczne moczu metodą płukania pęcherza moczowego, posiew moczu), cystoskopia /cytologia, tomografia komputerowa jamy brzusznej i miednicy z kontrastem.

Zdarzenia niepożądane będą rejestrowane w sposób ciągły podczas leczenia próbnego. Zdarzenia niepożądane związane z leczeniem będą monitorowane do czasu ich ustąpienia lub stabilizacji.

Jakość życia zostanie oceniona na początku badania, przed rozpoczęciem leczenia podtrzymującego i na koniec leczenia próbnego.

W fazie obserwacji: stan przeżycia, nawrót i progresja będą zgłaszane co 3 miesiące przez pierwsze 2 lata, a następnie co 6 miesięcy do 5 lat.