VPM1002BC en cáncer de vejiga recurrente no músculo-invasivo

Fondo de terapia

Para CVNMI de riesgo intermedio/alto, las guías clínicas recomiendan como terapia estándar la resección transuretral completa del tumor de vejiga (TURB), seguida de inmunoterapia con seis instilaciones intravesicales semanales de aprox. 5x10E8 UFC de Bacillus Calmette Guérin (BCG) y terapia de mantenimiento con BCG durante al menos un año. Además de la prevención de recurrencias y progresión de NMIBC, se ha demostrado que el uso de BCG como un medio para iniciar la inmunidad antitumoral prolonga la supervivencia general en comparación con TURB solo. También se ha demostrado que BCG es superior a la quimioterapia intravesical en combinación con el mantenimiento de BCG.

En todo el mundo, más de 200.000 pacientes son tratados con BCG anualmente, 30-50% de los cuales es probable que recurran. Si bien la incidencia de NMIBC ha aumentado en las últimas décadas, las tasas de mortalidad siguen siendo bajas debido a la eficacia de la terapia con BCG intravesical. El fracaso de la terapia con BCG ocurre en el 40-50% de los pacientes en términos de recurrencia o progresión de la enfermedad. Debido al alto riesgo de progresión de la enfermedad y a la falta de marcadores predictivos del riesgo de progresión, la cistectomía radical es la opción preferida para los pacientes que no responden a un primer curso de terapia estándar con BCG, según las guías actuales.

Sin embargo, un segundo curso de BCG es apropiado para tumores que no son de alto grado e incluso para algunos tumores recurrentes de alto grado. Según estudios retrospectivos, un segundo ciclo de inducción puede lograr una tasa de respuesta del 30 % al 50 % en pacientes con una respuesta inicial completa y en pacientes con carcinoma in situ (CIS) persistente después de un primer ciclo de terapia de inducción con BCG. Solo se dispone de unos pocos datos de estudios prospectivos sobre el resultado de un segundo ciclo de tratamiento con BCG después del fracaso de BCG. Di Lorenzo et al (2010) informaron sobre 40 pacientes que recibieron reinducción con BCG: el 87,5 % de los pacientes no respondieron a la reinducción con BCG al año; un paciente falleció por enfermedad sistémica, el 37,5% de los pacientes tuvo que someterse a cistectomía y el 40% recibió radioterapia más quimioterapia sistémica después de 1 año. Cabe destacar que inicialmente se trataba de pacientes que no querían o no eran aptos para someterse a una cistectomía. En este ensayo, la reinducción de BCG se comparó prospectivamente con la quimioterapia intravesical con gemcitabina. Los resultados indicaron un pequeño beneficio de la gemcitabina en términos de supervivencia sin recurrencia, pero ninguna diferencia en términos de supervivencia sin progresión. El mal resultado en estos pacientes que no respondieron a la terapia con BCG refleja la necesidad médica no satisfecha de mejores tratamientos de preservación de la vejiga después de la falla de BCG u otro tratamiento intravesical. Necesitamos mejores opciones de tratamiento para los pacientes que no responden a la terapia con BCG, ya que estos pacientes tienen un alto riesgo de progresión del cáncer. En última instancia, mejorar el tratamiento de estos pacientes de alto riesgo aumentará las tasas de preservación de la vejiga y, como consecuencia, mejorará la calidad de vida y disminuirá los costos de salud.

Justificación para realizar el ensayo

A pesar de la eficacia comprobada del tratamiento con BCG en pacientes con TVNMI, la supervivencia sin recurrencia y sin progresión sigue siendo baja. Oddens y colaboradores (2013) informaron que ~35 a 45 % de los pacientes recurrieron a los 5 años y ~10 a 13 % de los pacientes progresaron. La recurrencia y la progresión a enfermedad muscular invasiva conducen a intervenciones quirúrgicas y radiooncológicas adicionales, incluida la resección transuretral de la vejiga (TURB), la cistectomía y la quimiorradioterapia. La mejora en las tasas de supervivencia sin recurrencia y sin progresión en CVNMI, por lo tanto, conduciría a menos cirugía, mejor calidad de vida (CdV) y probablemente una mejor supervivencia general.

Para aquellos pacientes que fallan en un primer curso de terapia BCG estándar, las pautas actuales recomiendan la cistectomía radical. Las opciones alternativas para los pacientes incluyen el retratamiento con BCG o quimioterapia intravesical (incluida la terapia multimodal). Cuanto antes falle la BCG, más probable es que falle un segundo ciclo de BCG. Solo se dispone de pocos datos sobre el resultado de un segundo ciclo de BCG después del fracaso de BCG. Rosevear (2011) informó una respuesta completa del 66 % después del tratamiento con BCG + IFN-α después de 6 meses de tratamiento y Di Lorenzo (2010) informó una supervivencia sin recurrencia (SSR) a los 6 meses aún peor de ~62 % (3 % al 24 meses). Como tal, no solo se necesitan mejores opciones de tratamiento para la terapia de primera línea, sino también para los pacientes con recurrencia después de un primer ciclo de terapia estándar con BCG.

VPM1002BC es un Mycobacterium bovis BCG vivo genéticamente modificado que se desarrolló originalmente como una vacuna contra la tuberculosis.

VPM1002BC tiene un modo de acción innovador con un potencial único de inducir respuestas inmunitarias específicas de tumores. VPM1002BC debería ser al menos tan potente como las cepas de BCG utilizadas actualmente para provocar respuestas inmunitarias. Además, según los datos preclínicos, se espera un perfil de eventos adversos favorable.

Por lo tanto, el objetivo fundamental y final de este ensayo es probar VPM1002BC como un tratamiento seguro, bien tolerado y eficaz para NMIBC.

VPM1002BC se probará en cuanto a seguridad, eficacia, tolerabilidad e inmunogenicidad en un ensayo clínico de fase I/II, respectivamente, en pacientes con recurrencia del tumor después de BCG estándar de acuerdo con las pautas de la EAU que no desean o no son aptos para someterse a una cistectomía. Por lo tanto, las razones para elegir esta población de estudio se basan en el hecho de que esta población tiene la mayor necesidad de un tratamiento innovador y, además, establecer a VPM1002BC como una inmunoterapia segura y eficaz contra NMIBC.

Se eligió un diseño de fase I/II para poder evaluar la seguridad y la eficacia preliminar y la tolerabilidad de VPM1002BC. Como la población de pacientes que califica para el ensayo es rara y el retratamiento con BCG convencional ha mostrado resultados deficientes y muy deficientes (ver arriba), decidimos utilizar un diseño de brazo único y comparar la eficacia y la tolerabilidad con los resultados informados. En base a estas condiciones, el tamaño de muestra calculado de 39-45 pacientes ha resultado en un número razonable de pacientes en términos de factibilidad de reclutamiento.

Hasta donde sabemos, VPM1002BC será el primer ensayo en humanos con bacterias intravesicales recombinantes y la primera aplicación intravejiga en humanos de VPM1002BC.

Tratamiento de prueba

VPM1002BC se administrará una vez por semana como instilaciones intravesicales de la siguiente manera:

Inducción:

- 6 instilaciones a intervalos semanales. La primera instilación debe realizarse dentro de los 14 días posteriores al registro y corresponde al día 1 del programa de tratamiento de prueba (= inicio del tratamiento).

Mantenimiento:

• 3 instilaciones a intervalos semanales a partir de la semana 13 desde el día 1
• 3 instilaciones a intervalos semanales a partir de la semana 25 desde el día 1
• 3 instilaciones a intervalos semanales a partir de la semana 49 desde el día 1

Medidas y procedimientos:

Las evaluaciones iniciales antes de la terapia de prueba consisten en evaluaciones radiológicas, biopsia transuretral de la uretra prostática en hombres (en caso de CIS sospechada o previa) seguida de RTU por etapas de la próstata (en caso de biopsia transuretral positiva de la uretra prostática), prueba de PPD, TURB para la confirmación histológica de NMIBC (carcinoma urotelial), incluido un segundo TURB para la confirmación del estado libre de tumor, excepto para el CIS puro de la vejiga, examen físico, ultrasonido de la vejiga, análisis de sangre para parámetros de seguridad, VIH, prueba de embarazo para mujeres con hijos. potencial de carga.

En la fase I, terapia de inducción, para cada instilación semanal: análisis de sangre para parámetros de seguridad (antes de la instilación y al día siguiente de la instilación), análisis de orina (nitrito, cultivo de orina), citología de orina por lavado vesical antes de la instilación 1, signos vitales ( antes de la instilación y al día siguiente de la instilación). Además, para las instilaciones 1 y 6: evaluación de la excreción de VPM1002BC en sangre, orina y esputo. En fase II, terapia de inducción, para instilaciones 1, 3 y 6 (antes de la instilación): análisis de sangre para parámetros de seguridad, análisis de orina (Nitritos, urocultivo). Además, para la instilación 1: exploración física incluyendo signos vitales y peso, citología de orina mediante lavado vesical.

Durante la terapia de mantenimiento (en fase I y II), para las instilaciones 1 y 3 (antes de la instilación): análisis de sangre para parámetros de seguridad, análisis de orina (Nitritos, urocultivo). Además, para cada primera instilación: exploración física y temperatura.

En las semanas 12, 24, 36, 48: cistoscopia, citología de orina por lavado vesical, examen físico.

Las siguientes investigaciones deben realizarse al final del tratamiento (semana 60): prueba de PPD, examen físico que incluye signos vitales y peso, análisis de sangre para parámetros de seguridad, análisis de orina (nitrito, citología de orina por lavado de vejiga, cultivo de orina), cistoscopia /citología, tomografía computarizada abdominopélvica con contraste.

Los eventos adversos se registrarán continuamente durante todo el tratamiento del ensayo. Se realizará un seguimiento de los eventos adversos relacionados con el tratamiento hasta su resolución o estabilización.

La calidad de vida se evaluará al inicio del estudio, antes del inicio del mantenimiento y al final del tratamiento de prueba.

Durante la fase de seguimiento: el estado de supervivencia, la recurrencia y la progresión se informarán cada 3 meses en los primeros 2 años y posteriormente cada 6 meses hasta los 5 años.