VPM1002BC em câncer de bexiga invasivo não muscular recorrente

Fundo de terapia

Para risco intermediário/alto, as diretrizes clínicas NMIBC recomendam como terapia padrão a ressecção transuretral completa do(s) tumor(es) da bexiga (TURB), seguida de imunoterapia com seis instilações intravesicais semanais de aprox. 5x10E8 UFC de Bacillus Calmette Guérin (BCG) e terapia de manutenção com BCG por pelo menos um ano. Além da prevenção de recorrências e progressão do NMIBC, o uso de BCG como meio de iniciar a imunidade antitumoral demonstrou prolongar a sobrevida global em comparação com o TURB sozinho. O BCG também se mostrou superior à quimioterapia intravesical em combinação com a manutenção do BCG.

Em todo o mundo, mais de 200.000 pacientes são tratados com BCG anualmente, 30-50% dos quais têm probabilidade de recorrer. Embora a incidência de NMIBC tenha aumentado nas últimas décadas, as taxas de mortalidade permanecem baixas devido à eficácia da terapia intravesical com BCG. A falha na terapia com BCG ocorre em 40-50% dos pacientes em termos de recorrência ou progressão da doença. Devido ao alto risco de progressão da doença e à falta de marcadores preditivos para o risco de progressão, a cistectomia radical é a opção preferencial para pacientes que não respondem a um primeiro ciclo de terapia padrão com BCG, de acordo com as diretrizes atuais.

No entanto, um segundo curso de BCG é apropriado para tumores não de alto grau e até mesmo para alguns tumores recorrentes de alto grau. Com base em estudos retrospectivos, um segundo curso de indução pode atingir uma taxa de resposta de 30% a 50% em pacientes com resposta completa inicial e em pacientes com carcinoma persistente in situ (CIS) após um primeiro curso de terapia de indução com BCG. Apenas alguns dados estão disponíveis a partir de estudos prospectivos sobre o resultado de um segundo ciclo de terapia com BCG após a falha do BCG. Di Lorenzo et al (2010) relataram 40 pacientes recebendo reindução de BCG: 87,5% dos pacientes não responderam à reindução de BCG em um ano; um paciente morreu de doença sistêmica, 37,5% dos pacientes tiveram que ser submetidos a cistectomia e 40% foram submetidos a radioterapia mais quimioterapia sistêmica após 1 ano. Digno de nota, estes eram inicialmente pacientes relutantes ou impróprios para se submeter à cistectomia. Neste estudo, a reindução de BCG foi comparada prospectivamente à quimioterapia intravesical com gencitabina. Os resultados indicaram um pequeno benefício para gemcitabina em termos de sobrevida livre de recorrência, mas nenhuma diferença em termos de sobrevida livre de progressão. O resultado ruim nesses pacientes que não respondem à terapia com BCG reflete a necessidade médica não atendida de melhores tratamentos poupadores da bexiga após o BCG ou outra falha do tratamento intravesical. Precisamos de melhores opções de tratamento para pacientes que não respondem à terapia com BCG, pois esses pacientes apresentam alto risco de progressão do câncer. Em última análise, o tratamento aprimorado desses pacientes de alto risco aumentará as taxas de preservação da bexiga e, como consequência, melhorará a qualidade de vida e diminuirá os custos de saúde.

Razão para realizar o julgamento

Apesar da eficácia comprovada do tratamento com BCG em pacientes com NMIBC, a sobrevida livre de recorrência e livre de progressão ainda é baixa. Oddens e colaboradores (2013) relataram que ~35-45% dos pacientes recorreram em 5 anos e ~10-13% dos pacientes progrediram. A recorrência e a progressão para doença invasiva muscular levam a intervenções cirúrgicas e radio-oncológicas adicionais, incluindo ressecção transuretral da bexiga (RTU), cistectomia e quimiorradioterapia. A melhora nas taxas de sobrevida livre de recorrência e livre de progressão em NMIBC, portanto, levaria a menos cirurgia, melhor qualidade de vida (QoL) e provavelmente melhor sobrevida geral.

Para os pacientes que falham em um primeiro curso de terapia padrão com BCG, as diretrizes atuais recomendam a cistectomia radical. As opções alternativas para os pacientes incluem o retratamento com BCG ou quimioterapia intravesical (incluindo terapia multimodal). Quanto mais cedo a falha do BCG, mais provável é a falha de um segundo ciclo de BCG. Apenas poucos dados estão disponíveis sobre o resultado de um segundo ciclo de BCG após a falha do BCG. Rosevear (2011) relatou uma resposta completa de 66% após terapia com BCG +IFN-α após 6 meses de terapia e Di Lorenzo (2010) relatou uma sobrevida livre de recorrência (RFS) de 6 meses ainda pior de ~62% (3% em 24 meses). Como tal, melhores opções de tratamento não são necessárias apenas para a terapia de primeira linha, mas também para pacientes com recorrência após um primeiro ciclo de terapia padrão com BCG.

VPM1002BC é um Mycobacterium bovis BCG vivo geneticamente modificado que foi originalmente desenvolvido como uma vacina contra a tuberculose.

VPM1002BC tem um modo de ação inovador com um potencial único de induzir respostas imunes específicas do tumor. VPM1002BC deve ser pelo menos tão potente quanto as cepas de BCG usadas atualmente na evocação de respostas imunes. Além disso, com base em dados pré-clínicos, espera-se um perfil favorável de eventos adversos.

Portanto, o objetivo principal e final deste estudo é testar o VPM1002BC como um tratamento seguro, bem tolerado e eficaz para NMIBC.

O VPM1002BC será testado quanto à segurança, eficácia, tolerabilidade e imunogenicidade em um ensaio clínico de fase I/II, respectivamente, em pacientes com recorrência do tumor após BCG padrão de acordo com as diretrizes da EAU que não desejam ou são incapazes de se submeter à cistectomia. Assim, as razões para escolher esta população de estudo são baseadas no fato de que esta população tem a maior necessidade de tratamento inovador e ainda para estabelecer VPM1002BC como uma imunoterapia segura e eficaz contra NMIBC.

Um projeto de fase I/II foi escolhido para poder avaliar a segurança, a eficácia preliminar e a tolerabilidade do VPM1002BC. Como a população de pacientes qualificada para o estudo é rara e o retratamento convencional com BCG mostrou resultados ruins e muito ruins (ver acima), decidimos usar um projeto de braço único e comparar a eficácia e a tolerabilidade com os resultados relatados. Com base nessas condições, o tamanho amostral calculado de 39-45 pacientes resultou em um número razoável de pacientes em termos de viabilidade de recrutamento.

Até onde sabemos, o VPM1002BC será o primeiro teste em humanos com bactérias intravesicais recombinantes e a primeira aplicação intra-bexiga em humanos de VPM1002BC.

Tratamento Experimental

VPM1002BC será administrado uma vez por semana como instilações intravesicais da seguinte forma:

Indução:

- 6 instilações em intervalos semanais. A primeira instilação deve ser feita dentro de 14 dias após o registro e corresponde ao dia 1 do esquema de tratamento experimental (= início do tratamento).

Manutenção:

• 3 instilações em intervalos semanais começando na semana 13 do dia 1
• 3 instilações em intervalos semanais começando na semana 25 do dia 1
• 3 instilações em intervalos semanais começando na semana 49 do dia 1

Medidas e procedimentos:

As avaliações de linha de base antes da terapia experimental consistem em avaliações radiológicas, biópsia transuretral da uretra prostática em homens (em caso de suspeita ou CIS anterior), seguida de RTU da próstata estagiada (em caso de biópsia transuretral positiva da uretra prostática), teste de PPD, TURB para confirmação histológica de NMIBC (carcinoma urotelial) incluindo segundo TURB para confirmação de estado livre de tumor, exceto para CIS puro da bexiga, exame físico, ultrassonografia da bexiga, exame de sangue para parâmetros de segurança, HIV, teste de gravidez para mulheres com filhos potencial de rolamento.

Na fase I, terapia de indução, para cada instilação semanal: avaliações de sangue para parâmetros de segurança (antes da instilação e no dia após a instilação), avaliações de urina (Nitrito, cultura de urina), citologia de urina por lavagem da bexiga antes da instilação 1, sinais vitais ( antes da instilação e no dia seguinte à instilação). Além disso, para as instilações 1 e 6: avaliação da excreção de VPM1002BC no sangue, urina e escarro. Na fase II, terapia de indução, para as instilações 1, 3 e 6 (antes da instilação): exames de sangue para parâmetros de segurança, exames de urina (Nitrito, urocultura). Além disso, para instilação 1: exame físico incluindo sinais vitais e peso, citologia urinária por lavagem da bexiga.

Durante a terapia de manutenção (na fase I e II), para instilações 1 e 3 (antes da instilação): avaliações de sangue para parâmetros de segurança, avaliações de urina (Nitrito, cultura de urina). Além disso, para cada primeira instilação: exame físico e temperatura.

Nas semanas 12, 24, 36, 48: cistoscopia, citologia urinária por lavagem da bexiga, exame físico.

As seguintes investigações devem ser realizadas no final do tratamento (semana 60): teste de PPD, exame físico incluindo sinais vitais e peso, avaliações de sangue para parâmetros de segurança, avaliações de urina (nitrito, citologia de urina por lavagem da bexiga, cultura de urina), cistoscopia /citologia, tomografia computadorizada abdominopélvica com contraste.

Os eventos adversos serão registrados continuamente durante o tratamento experimental. Os eventos adversos relacionados ao tratamento serão acompanhados até a resolução ou estabilização.

A Qualidade de Vida será avaliada no início, antes do início da manutenção e no final do tratamento experimental.

Durante a fase de acompanhamento: o status de sobrevivência, recorrência e progressão serão relatados a cada 3 meses nos primeiros 2 anos e, posteriormente, a cada 6 meses até 5 anos.