VPM1002BC при рецидивирующем неинвазивном раке мочевого пузыря

История терапии

При промежуточном/высоком риске NMIBC клинические руководства рекомендуют в качестве стандартной терапии полную трансуретральную резекцию опухоли (опухолей) мочевого пузыря (ТУР) с последующей иммунотерапией шестью еженедельными внутрипузырными инстилляциями прибл. 5x10E8 КОЕ бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и поддерживающая терапия БЦЖ в течение как минимум одного года. Было показано, что в дополнение к предотвращению рецидивов и прогрессирования НМИРМЖ использование БЦЖ в качестве средства инициации противоопухолевого иммунитета увеличивает общую выживаемость по сравнению с одной ТУРБ. Также было показано, что БЦЖ превосходит внутрипузырную химиотерапию в сочетании с поддерживающей БЦЖ.

Ежегодно в мире более 200 000 пациентов получают БЦЖ, у 30-50% из них высока вероятность рецидива. В то время как заболеваемость НМИРМЖ увеличилась за последние десятилетия, показатели смертности остаются низкими благодаря эффективности внутрипузырной терапии БЦЖ. Неэффективность БЦЖ-терапии встречается у 40-50% больных в плане рецидива или прогрессирования заболевания. Из-за высокого риска прогрессирования заболевания и отсутствия прогностических маркеров риска прогрессирования радикальная цистэктомия является предпочтительным вариантом для пациентов, не отвечающих на первый курс стандартной терапии БЦЖ, в соответствии с действующими рекомендациями.

Тем не менее, повторный курс БЦЖ подходит для невысокозлокачественных и даже для некоторых высокозлокачественных рецидивирующих опухолей. Основываясь на ретроспективных исследованиях, второй курс индукции может обеспечить уровень ответа от 30% до 50% у пациентов с первоначальным полным ответом и у пациентов с персистирующей карциномой in situ (CIS) после первого курса индукционной терапии БЦЖ. Имеются лишь некоторые данные из проспективных исследований относительно исхода второго цикла терапии БЦЖ после неудачи БЦЖ. Di Lorenzo et al (2010) сообщили о 40 пациентах, получавших повторную индукцию БЦЖ: 87,5% пациентов не ответили на повторную индукцию БЦЖ в течение одного года; один пациент умер от системного заболевания, 37,5% пациентов подверглись цистэктомии и 40% прошли лучевую терапию плюс системную химиотерапию через 1 год. Следует отметить, что изначально это были пациенты, не желавшие или неспособные пройти цистэктомию. В этом исследовании реиндукцию БЦЖ проспективно сравнивали с внутрипузырной химиотерапией гемцитабином. Результаты показали небольшое преимущество гемцитабина с точки зрения безрецидивной выживаемости, но отсутствие различий с точки зрения выживаемости без прогрессирования. Плохой исход у этих пациентов, не ответивших на терапию БЦЖ, отражает неудовлетворенную медицинскую потребность в улучшенных методах сохранения мочевого пузыря после неудачи БЦЖ или другого внутрипузырного лечения. Нам нужны лучшие варианты лечения для пациентов, которые не реагируют на терапию БЦЖ, поскольку эти пациенты подвержены высокому риску прогрессирования рака. В конечном счете, улучшение лечения этих пациентов с высоким риском повысит показатели сохранения мочевого пузыря и, как следствие, улучшит качество жизни и снизит затраты на здравоохранение.

Обоснование проведения испытания

Несмотря на доказанную эффективность лечения БЦЖ у пациентов с НМИРМЖ, показатели безрецидивной и безрецидивной выживаемости остаются низкими. Oddens и коллеги (2013) сообщили, что у ~35-45% пациентов рецидивы наблюдались в течение 5 лет, а у ~10-13% пациентов наблюдалось прогрессирование. Рецидив и прогрессирование до мышечно-инвазивного заболевания требуют дополнительных хирургических и радиоонкологических вмешательств, включая трансуретральную резекцию мочевого пузыря (ТУРП), цистэктомию и химиолучевую терапию. Таким образом, улучшение безрецидивной и безрецидивной выживаемости при НМИРМЖ привело бы к меньшему количеству хирургических вмешательств, лучшему качеству жизни (КЖ) и, возможно, к лучшей общей выживаемости.

Для тех пациентов, которым не удалось пройти первый курс стандартной терапии БЦЖ, текущие рекомендации рекомендуют радикальную цистэктомию. Альтернативные варианты для пациентов включают повторное лечение БЦЖ или внутрипузырную химиотерапию (включая мультимодальную терапию). Чем раньше неудача БЦЖ, тем более вероятна неудача второго цикла БЦЖ. Доступно лишь несколько данных о результатах второго цикла БЦЖ после неудачи БЦЖ. Rosevear (2011) сообщил о 66% полном ответе после терапии БЦЖ + IFN-α через 6 месяцев терапии, а Di Lorenzo (2010) сообщил о еще худшем 6-месячном безрецидивном выживании (БВР) ~62% (3% в 24 месяца). Таким образом, лучшие варианты лечения необходимы не только для терапии первой линии, но и для пациентов с рецидивом после первого курса стандартной терапии БЦЖ.

VPM1002BC — это живая генетически модифицированная Mycobacterium bovis BCG, которая изначально была разработана как вакцина против туберкулеза.

VPM1002BC обладает инновационным механизмом действия с уникальным потенциалом индукции опухолеспецифического иммунного ответа. VPM1002BC должен быть не менее мощным, чем используемые в настоящее время штаммы БЦЖ, в отношении вызывания иммунных ответов. Более того, на основании доклинических данных ожидается благоприятный профиль нежелательных явлений.

Таким образом, основной и конечной целью этого исследования является тестирование VPM1002BC как безопасного, хорошо переносимого и эффективного средства для лечения НМИРМЖ.

VPM1002BC будет тестироваться на безопасность, эффективность, переносимость и иммуногенность в ходе клинических испытаний фазы I/II, соответственно, у пациентов с рецидивом опухоли после стандартной вакцинации БЦЖ в соответствии с рекомендациями EAU, которые не желают или не подходят для проведения цистэктомии. Таким образом, причины выбора этой популяции для исследования основаны на том факте, что эта популяция больше всего нуждается в инновационном лечении и, кроме того, в установлении VPM1002BC в качестве безопасной и эффективной иммунотерапии против НМИРМЖ.

Дизайн фазы I/II был выбран для того, чтобы можно было оценить безопасность, предварительную эффективность и переносимость VPM1002BC. Поскольку популяция пациентов, подходящих для исследования, редка, а традиционное повторное лечение БЦЖ показало плохие и очень плохие результаты (см. выше), мы решили использовать дизайн с одной группой и сравнить эффективность и переносимость с опубликованными результатами. Основываясь на этих условиях, рассчитанный размер выборки из 39-45 пациентов привел к разумному количеству пациентов с точки зрения осуществимости набора.

Насколько нам известно, VPM1002BC будет первым испытанием на людях с рекомбинантными внутрипузырными бактериями и первым внутрипузырным применением VPM1002BC на людях.

Пробное лечение

VPM1002BC будет вводиться один раз в неделю в виде внутрипузырных инстилляций следующим образом:

Индукция:

- 6 инстилляций с недельным интервалом. Первая инстилляция должна быть проведена в течение 14 дней после регистрации и соответствует 1-му дню схемы пробного лечения (= начало лечения).

Техническое обслуживание:

• 3 инстилляции с недельными интервалами, начиная с 13-й недели с 1-го дня
• 3 инстилляции с недельными интервалами, начиная с 25-й недели с 1-го дня
• 3 инстилляции с недельными интервалами, начиная с 49-й недели с 1-го дня

Измерения и процедуры:

Исходные оценки перед пробной терапией состоят из рентгенологического обследования, трансуретральной биопсии предстательной части уретры у мужчин (в случае подозрения или предшествующей КИС) с последующей поэтапной ТУР простаты (в случае положительной трансуретральной биопсии предстательной части уретры), ППД-теста, ТУР для гистологического подтверждения НМИРМЖ (уротелиальной карциномы), в том числе повторная ТУР для подтверждения отсутствия опухоли, за исключением чистой КИС мочевого пузыря, физикальное обследование, УЗИ мочевого пузыря, анализ крови на параметры безопасности, ВИЧ, тест на беременность для женщин с детьми- несущий потенциал.

В фазе I индукционная терапия, для каждой еженедельной инстилляции: анализы крови на параметры безопасности (до инстилляции и на следующий день после инстилляции), анализы мочи (нитриты, посев мочи), цитология мочи методом промывания мочевого пузыря перед инстилляцией 1, показатели жизненно важных функций ( до закапывания и на следующий день после закапывания). Кроме того, для инстилляций 1 и 6: оценка экскреции VPM1002BC с кровью, мочой и мокротой. В фазе II, индукционная терапия, для инстилляций 1, 3 и 6 (до инстилляции): анализ крови на параметры безопасности, анализ мочи (нитриты, посев мочи). Кроме того, для закапывания 1: физикальное обследование, включая жизненные показатели и массу тела, цитологическое исследование мочи путем промывания мочевого пузыря.

Во время поддерживающей терапии (в фазе I и II), для инстилляций 1 и 3 (до инстилляции): анализы крови на параметры безопасности, анализы мочи (нитриты, посев мочи). Кроме того, для каждой первой инстилляции: физикальное обследование и определение температуры.

На 12, 24, 36, 48 неделях: цистоскопия, цитологическое исследование мочи смывом мочевого пузыря, физикальное обследование.

Следующие исследования должны быть выполнены в конце лечения (неделя 60): тест PPD, физикальное обследование, включая жизненные показатели и вес, анализы крови на параметры безопасности, анализы мочи (нитриты, цитология мочи с промыванием мочевого пузыря, посев мочи), цистоскопия. /цитология, КТ брюшной полости и малого таза с контрастным усилением.

Нежелательные явления будут регистрироваться непрерывно на протяжении всего пробного лечения. Нежелательные явления, связанные с лечением, будут наблюдаться до разрешения или стабилизации.

Качество жизни будет оцениваться на исходном уровне, перед началом поддерживающей терапии и в конце пробного лечения.

На этапе последующего наблюдения: статус выживаемости, рецидивы и прогрессирование будут сообщаться каждые 3 месяца в течение первых 2 лет, а затем каждые 6 месяцев до 5 лет.