VPM1002BC nel carcinoma vescicale non muscolo-invasivo ricorrente

Sfondo della terapia

Per le linee guida cliniche NMIBC a rischio intermedio/alto raccomandano come terapia standard la resezione transuretrale completa del/i tumore/i della vescica (TURB), seguita da immunoterapia con sei instillazioni intravescicali settimanali di ca. 5x10E8 CFU di Bacillus Calmette Guérin (BCG) e terapia di mantenimento con BCG per almeno un anno. Oltre alla prevenzione delle recidive e della progressione di NMIBC, l'uso di BCG come mezzo per avviare l'immunità antitumorale ha dimostrato di prolungare la sopravvivenza globale rispetto alla sola TURB. Il BCG si è anche dimostrato superiore alla chemioterapia intravescicale in combinazione con il mantenimento del BCG.

In tutto il mondo, più di 200.000 pazienti vengono trattati ogni anno con BCG, il 30-50% dei quali è probabile che recidivi. Mentre l'incidenza di NMIBC è aumentata negli ultimi decenni, i tassi di mortalità rimangono bassi a causa dell'efficacia della terapia con BCG intravescicale. Il fallimento della terapia con BCG si verifica nel 40-50% dei pazienti in termini di recidiva o progressione della malattia. A causa dell'elevato rischio di progressione della malattia e della mancanza di marcatori predittivi per il rischio di progressione, la cistectomia radicale è l'opzione preferita per i pazienti che non rispondono a un primo ciclo di terapia standard con BCG, secondo le attuali linee guida.

Tuttavia, un secondo ciclo di BCG è appropriato per tumori non di alto grado e anche per alcuni tumori ricorrenti di alto grado. Sulla base di studi retrospettivi, un secondo ciclo di induzione può raggiungere un tasso di risposta dal 30% al 50% nei pazienti con una risposta completa iniziale e nei pazienti con carcinoma in situ persistente (CIS) dopo un primo ciclo di terapia di induzione con BCG. Sono disponibili solo pochi dati da studi prospettici riguardanti l'esito di un secondo ciclo di terapia con BCG dopo il fallimento di BCG. Di Lorenzo et al (2010) hanno riferito di 40 pazienti sottoposti a reinduzione con BCG: l'87,5% dei pazienti non ha risposto alla reinduzione con BCG a un anno; un paziente è deceduto per malattia sistemica, il 37,5% dei pazienti ha dovuto sottoporsi a cistectomia e il 40% è stato sottoposto a radioterapia più chemioterapia sistemica dopo 1 anno. Da notare che questi erano inizialmente pazienti non disposti o non idonei a sottoporsi a cistectomia. In questo studio, la reinduzione del BCG è stata confrontata in modo prospettico con la chemioterapia intravescicale con gemcitabina. I risultati hanno indicato un piccolo beneficio per la gemcitabina in termini di sopravvivenza libera da recidiva ma nessuna differenza in termini di sopravvivenza libera da progressione. Lo scarso esito in questi pazienti che non rispondono alla terapia con BCG riflette l'esigenza medica insoddisfatta di migliori trattamenti per il risparmio della vescica dopo il fallimento del trattamento con BCG o altro trattamento intravescicale. Abbiamo bisogno di migliori opzioni terapeutiche per i pazienti che non rispondono alla terapia con BCG poiché questi pazienti sono ad alto rischio di progressione del cancro. In definitiva, un migliore trattamento di questi pazienti ad alto rischio aumenterà i tassi di conservazione della vescica e, di conseguenza, migliorerà la qualità della vita e ridurrà i costi sanitari.

Razionale per l'esecuzione del processo

Nonostante la comprovata efficacia del trattamento con BCG nei pazienti con NMIBC, la sopravvivenza libera da recidiva e libera da progressione è ancora scarsa. Oddens e colleghi (2013) hanno riferito che circa il 35-45% dei pazienti si è ripresentato entro 5 anni e circa il 10-13% dei pazienti è progredito. La recidiva e la progressione verso la malattia muscolo-invasiva portano a ulteriori interventi chirurgici e radio-oncologici tra cui la resezione transuretrale della vescica (TURB), la cistectomia e la chemio-radioterapia. Il miglioramento dei tassi di sopravvivenza libera da recidiva e libera da progressione nel NMIBC, quindi, porterebbe a meno interventi chirurgici, a una migliore qualità della vita (QoL) e probabilmente a una migliore sopravvivenza globale.

Per quei pazienti che non hanno superato un primo ciclo di terapia standard con BCG, le attuali linee guida raccomandano la cistectomia radicale. Le opzioni alternative per i pazienti includono il ritrattamento con BCG o la chemioterapia intravescicale (inclusa la terapia multimodale). Quanto prima si verifica il fallimento del BCG, tanto più probabile è il fallimento di un secondo ciclo BCG. Sono disponibili solo pochi dati sull'esito di un secondo ciclo di BCG dopo fallimento di BCG. Rosevear (2011) ha riportato una risposta completa del 66% dopo la terapia con BCG + IFN-α dopo 6 mesi di terapia e Di Lorenzo (2010) ha riportato una sopravvivenza libera da recidiva (RFS) a 6 mesi ancora peggiore di ~62% (3% a 24 mesi). Pertanto, sono necessarie migliori opzioni terapeutiche non solo per la terapia di prima linea, ma anche per i pazienti con recidiva dopo un primo ciclo di terapia standard con BCG.

VPM1002BC è un Mycobacterium bovis BCG geneticamente modificato, originariamente sviluppato come vaccino contro la tubercolosi.

VPM1002BC ha una modalità d'azione innovativa con un potenziale unico di indurre risposte immunitarie specifiche del tumore. VPM1002BC dovrebbe essere potente almeno quanto i ceppi BCG attualmente utilizzati nell'evocare risposte immunitarie. Inoltre, sulla base dei dati preclinici, si prevede un profilo di eventi avversi favorevole.

Pertanto, l'obiettivo cardine e finale di questo studio è il test di VPM1002BC come trattamento sicuro, ben tollerato ed efficace per NMIBC.

VPM1002BC sarà testato per sicurezza, efficacia, tollerabilità e immunogenicità in uno studio clinico di fase I/II, rispettivamente, in pazienti con recidiva tumorale dopo BCG standard secondo le linee guida EAU che non vogliono o non sono idonei a sottoporsi a cistectomia. Pertanto, le ragioni per scegliere questa popolazione di studio si basano sul fatto che questa popolazione ha il più alto bisogno di un trattamento innovativo e inoltre per stabilire VPM1002BC come immunoterapia sicura ed efficace contro NMIBC.

È stato scelto un disegno di fase I/II per poter valutare la sicurezza, l'efficacia preliminare e la tollerabilità di VPM1002BC. Poiché la popolazione di pazienti qualificata per lo studio è rara e il ritrattamento convenzionale con BCG ha mostrato risultati scarsi e molto scarsi (vedi sopra), abbiamo deciso di utilizzare un disegno a braccio singolo e di confrontare l'efficacia e la tollerabilità con i risultati riportati. Sulla base di queste condizioni, la dimensione del campione calcolata di 39-45 pazienti ha portato a un numero ragionevole di pazienti in termini di fattibilità di reclutamento.

Per quanto ne sappiamo, VPM1002BC sarà il primo studio nell'uomo con batteri intravescicali ricombinanti e la prima applicazione intravescicale nell'uomo di VPM1002BC.

Trattamento di prova

VPM1002BC verrà somministrato una volta alla settimana come instillazioni intravescicali come segue:

Induzione:

- 6 instillazioni a intervalli settimanali. La prima instillazione deve essere effettuata entro 14 giorni dalla registrazione e corrisponde al giorno 1 del programma di trattamento di prova (= inizio del trattamento).

Manutenzione:

• 3 instillazioni a intervalli settimanali a partire dalla settimana 13 dal giorno 1
• 3 instillazioni a intervalli settimanali a partire dalla settimana 25 dal giorno 1
• 3 instillazioni a intervalli settimanali a partire dalla settimana 49 dal giorno 1

Misure e procedure:

Le valutazioni di base prima della terapia di prova consistono in valutazioni radiologiche, biopsia transuretrale dell'uretra prostatica negli uomini (in caso di sospetto o pregresso CIS) seguita da TUR della prostata in fasi (in caso di biopsia transuretrale positiva dell'uretra prostatica), test PPD, TURB per la conferma istologica di NMIBC (carcinoma uroteliale) inclusa la seconda TURB per la conferma dello stato libero da tumore ad eccezione del CIS puro della vescica, esame obiettivo, ecografia della vescica, analisi del sangue per i parametri di sicurezza, HIV, test di gravidanza per donne con bambino- potenziale portante.

Nella fase I, terapia di induzione, per ogni instillazione settimanale: valutazioni del sangue per i parametri di sicurezza (prima dell'instillazione e il giorno dopo l'instillazione), valutazioni delle urine (nitrito, urinocoltura), citologia delle urine mediante lavaggio della vescica prima dell'instillazione 1, segni vitali ( prima dell'instillazione e il giorno dopo l'instillazione). Inoltre, per le instillazioni 1 e 6: valutazione dell'escrezione di VPM1002BC nel sangue, nelle urine e nell'espettorato. Nella fase II, terapia di induzione, per le instillazioni 1, 3 e 6 (prima dell'instillazione): valutazioni del sangue per i parametri di sicurezza, valutazioni delle urine (nitriti, urinocoltura). Inoltre, per l'instillazione 1: esame fisico inclusi segni vitali e peso, citologia delle urine mediante lavaggio della vescica.

Durante la terapia di mantenimento (in fase I e II), per le instillazioni 1 e 3 (prima dell'instillazione): esami del sangue per i parametri di sicurezza, esami delle urine (nitriti, urinocoltura). Inoltre, per ogni prima instillazione: esame fisico e temperatura.

Alle settimane 12, 24, 36, 48: cistoscopia, citologia urinaria mediante lavaggio vescicale, esame obiettivo.

Le seguenti indagini devono essere eseguite alla fine del trattamento (settimana 60): test PPD, esame fisico inclusi segni vitali e peso, valutazioni del sangue per i parametri di sicurezza, valutazioni delle urine (nitriti, citologia delle urine mediante lavaggio della vescica, urinocoltura), cistoscopia /citologia, TAC con mezzo di contrasto addominopelvico.

Gli eventi avversi verranno registrati continuamente durante il trattamento di prova. Gli eventi avversi correlati al trattamento saranno seguiti fino alla risoluzione o alla stabilizzazione.

La qualità della vita sarà valutata al basale, prima dell'inizio del mantenimento e alla fine del trattamento di prova.

Durante la fase di follow-up: stato di sopravvivenza, recidiva e progressione saranno riportati ogni 3 mesi nei primi 2 anni e successivamente ogni 6 mesi fino a 5 anni.